Saat ini, ada beberapa obat yang dapat mengurangi efek negatif glukokortikoid (GC) pada sistem skeletal, sementara pada saat yang sama kurang dari 10 persen pasien yang memakai GK menerima perawatan medis yang memadai untuk osteoporosis. Seorang dokter yang meresepkan HA untuk waktu yang lama harus menentukan strategi pengobatan untuk osteoporosis pada setiap pasien. Pada saat yang sama, parameter berikut harus diperhitungkan: kepadatan mineral tulang awal (BMD), dosis HA yang diperlukan untuk mengobati penyakit penyerta, riwayat nyeri punggung dan / atau patah tulang belakang, serta usia dan jenis kelamin pasien.

Di antara obat yang digunakan untuk pencegahan dan pengobatan osteoporosis, obat terisolasi dengan efisiensi rendah, sedang dan tinggi. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk menentukan peran kalsium, vitamin D asli dan metabolit aktifnya dalam pencegahan dan pengobatan osteoporosis yang terkait dengan penggunaan jangka panjang dari HA (steroid osteoporosis).

Untuk keseimbangan kalsium yang positif, Anda membutuhkan asupan kalsium dalam jumlah tertentu dari makanan. Kalsium diperlukan untuk pengembangan kerangka dan puncak massa tulang pada orang muda [1]. Ini mengurangi hilangnya fisiologis jaringan tulang pada wanita di menopause dan meningkatkan kepadatan tulang di usia tua [2].

Ada sedikit kerja pada efek kalsium pada kehilangan tulang yang diinduksi glukokortikoid. Sulit untuk menilai efek pengisian sederhana kekurangan kalsium, karena pasien yang memakai GK berbeda secara signifikan dari satu sama lain dalam jumlah kalsium dan vitamin D yang diambil dalam makanan, dalam tingkat penyerapan kalsium di usus, tergantung pada usia, dalam metabolisme tulang.

Dalam studi prospektif yang tidak terkontrol dari 13 pasien dengan asma bronkial yang menerima 15 mg prednisolon per hari, sudah dua bulan kemudian, saat mengambil 1000 mg kalsium per hari, penurunan yang signifikan dalam ekskresi hidroksiprolin dengan urin terdeteksi [3]. Kalsium mungkin dapat menekan resorpsi tulang, yang meningkat dengan hiperparatiroidisme sekunder sedang, yang terjadi pada latar belakang pemberian HA jangka panjang. Orang akan mengharapkan efek positif kalsium yang tahan lama pada BMD, tetapi dalam penelitian ini tidak diukur.

Ada hasil dari beberapa studi prospektif di mana BMD diukur dan persiapan kalsium diberikan pada kelompok kontrol. Di Savbrook c co. [4], misalnya, pada 29 pasien yang hanya menerima 1.000 mg kalsium, hilangnya BMD di tulang belakang lumbal adalah 4,3 persen, dan di leher femoralis, 2,9 persen setelah satu tahun pengobatan. Dalam dua penelitian yang dilakukan selama 1 tahun, dengan osteoporosis yang terkait dengan pemberian glukokortikoid jangka panjang, etidronat diberikan secara intermiten, dan kelompok kontrol menerima plasebo (4 kali setahun selama 14 hari) atau kalsium (500 mg per hari selama 76 hari ). Dalam studi pertama, ada sedikit peningkatan BMD pada kelompok pasien yang menerima etidronat dan penurunan kepadatan tulang mineral pada kelompok pasien yang menerima kalsium (rata-rata 3,2 persen pada tulang belakang lumbar dan 1,7 persen di leher femur) [ 5]. Dalam studi kedua, pasien yang menerima kalsium juga mencatat penurunan BMD oleh 2,8 dan 2,6 persen pada tulang belakang lumbal dan di leher tulang paha, masing-masing [6].

Meskipun hasil penelitian, yang mengkonfirmasi penurunan resorpsi tulang selama asupan kalsium [3], kami percaya bahwa mengonsumsi 500-1000 mg kalsium per hari tidak dapat mencegah keropos tulang selama pengobatan dengan HA.

Kalsium dalam kombinasi dengan vitamin D

Dalam sebuah studi percontohan oleh Hahn et al. [7,8] dengan osteoporosis steroid, kombinasi kalsium dengan vitamin D asli atau 25 metabolit dihidroksilasinya digunakan. Selama dua dekade, diyakini bahwa kombinasi ini efektif dalam osteoporosis steroid. Dalam penelitian ini, BMD, yang diukur dengan jari-jari, secara signifikan lebih tinggi pada individu yang menerima perawatan medis seperti itu daripada pasien yang tidak diobati. Dosis cholecalciferol cukup tinggi dan sebesar 50.000 IU 3 kali seminggu dalam studi pertama [7]. Dalam studi kedua, pasien menerima 40.100 μg 25-hydroxyvitamin D [8]. Dalam setiap karya ini, pasien juga diberi 500 mg kalsium per hari.

Dalam penelitian lebih lanjut menggunakan berbagai dosis kalsium dalam kombinasi dengan vitamin D, efek positif dari kombinasi ini pada osteoporosis belum dikonfirmasi [912]. Hanya ada sedikit peningkatan BMD atau sedikit perbedaan dalam kepadatan tulang antara kelompok pasien yang menerima kalsium dalam kombinasi dengan vitamin D dan kelompok kontrol. Dalam berbagai penelitian menggunakan 500 mg kalsium dan 400 IU vitamin D sebagai plasebo, ada juga tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik pada BMD.

Sebuah studi tiga tahun, double-blind, plasebo-terkontrol di mana 62 pasien yang menggunakan terapi steroid selama 1 bulan pada saat itu dimulai dapat dianggap paling signifikan di antara pekerjaan tersebut. Setengah dari mereka menerima 50.000 IU vitamin D per minggu dalam kombinasi dengan 1.000 mg kalsium per hari, separuh lainnya mengambil plasebo.

Para penulis percaya bahwa pemberian kalsium dalam kombinasi dengan vitamin D dapat mencegah keropos tulang pada awal pengobatan dengan HA dan tidak efektif dalam pengobatan osteoporosis steroid yang sudah berkembang [16]. Hal ini diyakini bahwa efek moderat kalsium dalam kombinasi dengan vitamin D selama tahun pertama pengobatan diamati pada orang dengan defisiensi vitamin D. Menggunakan meta-analisis dari sebelas penelitian, disimpulkan bahwa kombinasi kalsium dengan vitamin D lebih efektif dalam mengobati osteoporosis steroid dibandingkan pemberian kalsium saja atau tanpa terapi sama sekali [17]. Masalahnya adalah bahwa meta-analisis ini dilakukan pada 11 penelitian, di enam di antaranya pasien menerima vitamin D asli, dan lima dari metabolit aktifnya.

Dengan demikian, saat ini tidak ada bukti yang jelas bahwa vitamin D asli (bahkan pada dosis yang cukup tinggi 50.000 IU per minggu atau 7143 IU per hari) dalam kombinasi dengan 5001.000 mg kalsium unsur dapat mencegah keropos tulang pada awal pengobatan dengan HA atau secara signifikan. meningkatkan BMD pada orang dengan osteoporosis steroid [18]. Selain itu, tidak ada bukti nyata bahwa metabolit hepatik 25hydroxyvitamin D memiliki kelebihan dibandingkan vitamin D asli.

Vitamin D metabolit aktif

Calcidiol (25hydroxyvitamin D) dihidroksilasi di ginjal pada posisi 1 dan diubah menjadi 1,25 dihidroksivitamin D (calcitriol), metabolit paling aktif yang dapat dianggap sebagai hormon. Alfacalcidol adalah prodrug, pendahulu dari calcitriol, berubah menjadi calcitriol, melewati hati. Artinya, setelah pemberian oral, alfacalcidol (tidak seperti calcitriol) tidak dapat segera menghubungi reseptor di usus, ia bertindak lebih lambat, yang mengurangi risiko hiperkalsemia. Dengan osteoporosis, dosis terapeutik rata-rata kalsitriol adalah 0,5 μg per hari, alfacalcidol 1,0 μg per hari.

Kelayakan menggunakan metabolit vitamin D

Metabolit aktif vitamin D mempengaruhi dua mata rantai utama mekanisme perkembangan osteoporosis steroid. Pertama, mereka meningkatkan penyerapan kalsium di usus. Dalam sebuah studi dari 20 pasien dengan rheumatoid arthritis yang menerima 515 mg prednisolon per hari, penyerapan kalsium di usus diukur sebelum dan sesudah perawatan dengan alfacalcidol atau calcitriol [19]. Kedua metabolit aktif menyebabkan peningkatan yang signifikan dalam penyerapan kalsium di usus dan ekskresi unsur ini dalam urin. Peningkatan penyerapan kalsium di usus menyebabkan penurunan hiperparatiroidisme sekunder dan normalisasi resorpsi tulang [20]. Kedua, metabolit aktif 1a-hidroksilasi dari vitamin D memiliki efek stimulasi langsung pada osteoblas [21]. Reseptor spesifik yang sangat sensitif untuk 1,25 hydroxyvitamin D terdeteksi pada sel-sel mirip osteoblas manusia.Sesuai dengan efek anabolik yang diduga dari Dmetabolit aktif, prednison dan calcitriol memiliki efek berlawanan pada tingkat osteocalcin serum.

Dengan demikian, kelayakan menggunakan metabolit vitamin D adalah sebagai berikut:

1. Metabolit aktif vitamin D memiliki efek antiresorptif, mengurangi metabolisme tulang dan pengeroposan tulang pada pasien yang menerima GK.

2. Metabolit aktif vitamin D menstimulasi osteoblas, yang sampai batas tertentu dapat mengurangi efek katabolik HA pada sistem skeletal.

3. Alfacalcidol dan calcitriol juga memiliki sifat anti-inflamasi dan imunomodulator, yang membuatnya relevan dalam pengobatan pasien yang menerima HA.

Pengalaman dengan calcitriol dalam praktik klinis

Penelitian double-blind, acak pertama tentang efektivitas calcitriol pada 23 pasien dengan rematik dilakukan pada tahun 1984. Pasien-pasien ini menerima 0,4 μg calcitriol dalam kombinasi dengan 500 mg kalsium per hari, kelompok kontrol hanya menerima kalsium. Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik pada BMD antara kelompok diafisis atau metafisis tulang radial selama 18 bulan follow-up [24]. Mungkin ini karena fakta bahwa BMD diukur dalam lapisan kortikal dari radius dan pasien menerima dosis calcitriol yang cukup rendah.

Sebuah penelitian skala besar lebih lanjut tentang efektivitas calcitriol dalam osteoporosis steroid dilakukan oleh Sambrook et al. [4] pada 92 pasien dengan rheumatoid arthritis. Dosis harian rata-rata calcitriol dalam penelitian ini adalah 0,6 μg, obat itu diberikan dalam kombinasi dengan 1000 mg kalsium. Setelah 1 tahun pengobatan, BMD tulang belakang lumbal diukur pada pasien. Pada individu yang menggunakan kalsitriol dalam kombinasi dengan kalsium, keadaan jaringan tulang secara signifikan membaik dibandingkan dengan kelompok kontrol yang hanya menerima kalsium. Ketika menggunakan calcitriol dalam kombinasi dengan kalsitonin, tidak ada perubahan yang signifikan dibandingkan dengan penggunaan kalsitriol saja.

Dalam sebuah studi dua tahun tidak terkontrol terbuka 90 pasien dengan transplantasi hati yang menerima perawatan medis HA dan terapi imunosupresif lainnya, tujuan dari 0,5 mikrogram calcitriol dalam kombinasi dengan 500 mg kalsium menyebabkan peningkatan moderat dalam BMD tulang belakang lumbar dan leher femoralis [25]. Penurunan kehilangan tulang selama pemberian 0,50 0,75 μg calcitriol juga terdeteksi pada 58 pasien setelah transplantasi jantung atau paru-paru [26].

Pengalaman dalam penggunaan alfacalcidol dalam praktek klinis

Di sebagian besar negara, calcitriol digunakan untuk mencegah dan mengobati osteodistrofi ginjal, sementara alfacalcidol digunakan dalam pengobatan osteoporosis. Alfakalsidol digunakan dalam sebagian besar penelitian untuk pengobatan osteoporosis steroid sejak tahun 1980 [2732] pada pasien dengan asma bronkial, lupus eritematosus sistemik, pasca-transplantasi ginjal atau jantung. Dia memiliki efek positif pada IPC. Namun demikian, studi ini tidak menunjukkan perbedaan yang jelas dalam penerapan alfakalsidol ketika ia ditunjuk untuk pencegahan keropos tulang pada awal penerimaan dari Kode Sipil, dan ketika itu telah digunakan untuk pengobatan osteoporosis steroid. Dalam sebuah studi prospektif dari 41 pasien dengan berbagai penyakit yang berhubungan (rheumatoid arthritis, lupus eritematosus sistemik, asma bronkial), yang ditugaskan dosis alfakalsidol 0,251,0 g dalam kombinasi dengan kalsium, satu tahun dari awal pengobatan mengungkapkan bahwa hilangnya kepadatan mineral tulang pada lumbal tulang belakang adalah 4,4 persen pada pasien yang mengonsumsi kalsium, dan hanya 0,5 persen pada kelompok yang menggunakan alfacalcidol.

Hasil penelitian besar, prospektif, terkontrol plasebo baru-baru ini diterbitkan, yang tujuannya adalah untuk mengevaluasi efektivitas alfacalcidol dalam mencegah keropos tulang saat menerima HA dosis tinggi [34]. Penelitian ini melibatkan 145 pasien yang menerima HA dalam dosis awal lebih dari 30 mg per hari selama tidak lebih dari 15 hari sebelum dimulainya penelitian. 24 bulan sebelum dimulainya terapi steroid, pasien ini dibagi menjadi beberapa kelompok, salah satunya adalah menerima alfacalcidol dalam dosis 1 mg, dan plasebo lainnya selama 12 bulan. Pasien dalam kedua kelompok menerima 405 mg kalsium unsur per hari. Usia rata-rata pasien adalah 57 tahun, rasio pria: wanita adalah 39:61 persen. Dosis rata-rata prednison adalah 46,6 dan 43,6 mg / hari pada kedua kelompok, masing-masing. Dari 107 pasien yang termasuk dalam penelitian, hanya tujuh puluh satu (38 yang mengambil alfacalcidol dan 33 yang menerima plasebo) memiliki studi BMD lumbar awalnya, setelah 3, 6, dan 12 bulan. Setelah 6 bulan, BMD menurun 2,11 persen pada kelompok yang menggunakan alfacalcidol dan 4 persen pada kelompok yang menggunakan plasebo.

Meskipun dosis awal prednisolon yang tinggi, mengambil 1 μg alfacalcidol dalam kombinasi dengan kalsium selama 1 tahun mencegah keropos tulang. Para penulis menyimpulkan bahwa alfacalcidol adalah cara yang efektif dan aman untuk mencegah keropos tulang pada tulang belakang lumbal yang disebabkan oleh mengambil glukokortikoid. Dengan penggunaan alfacalcidol jangka panjang tidak ada efek samping yang serius, misalnya, hiperkalsiuria.

Perbandingan vitamin D asli dan metabolit aktif vitamin D

Diskusi sebelumnya sering diadakan tentang apa yang harus digunakan pada pasien dengan fungsi ginjal normal: metabolit aktif vitamin D yang mahal atau vitamin D asli yang murah. Vitamin D asli diindikasikan untuk orang dengan kekurangan vitamin ini. Terutama efektif adalah penggunaannya dalam populasi orang tua. Kompensasi untuk kekurangan vitamin D bukanlah perawatan medis, tetapi rekomendasi diet. Ketika diambil secara lisan dengan vitamin D asli, tingkat kalsitriol tidak pernah melebihi batas atas normal, karena konversi 25ONvitamin D di ginjal ke dalam hormon aktif 1,25 (OH)₂Vitamin D diatur oleh mekanisme umpan balik negatif. Ini berarti bahwa jika seorang pasien tidak memiliki kekurangan vitamin D, efeknya dalam perawatan hanya dapat dicapai dengan penggunaan metabolit aktif vitamin D.

Francis dkk. [36] mempelajari efek 0,5 μg alfacalcidol dan 500-1000 IU vitamin D₂ pada penyerapan kalsium di usus dan pada remodeling tulang pada 49 wanita pascamenopause yang menderita osteoporosis (usia rata-rata 69 tahun). Setelah 3 bulan pengobatan dengan alfacalcidol, peningkatan penyerapan fraksional dari 45 Ca diamati (p

Persiapan vitamin D untuk osteoporosis

Persiapan vitamin D memiliki efek multifaset. Persiapan vitamin D terlibat dalam pengaturan metabolisme kalsium dan fosfor, serta dalam proses pembentukan tulang.

Apa mekanisme kerja dari persiapan vitamin D ini? Pertama-tama, mereka mempengaruhi penyerapan kalsium di usus, sehingga meningkatkan konsentrasi dalam darah. Suplemen vitamin D juga menstimulasi kerja osteoblas (sel-sel pembentukan tulang), meningkatkan mineralisasi tulang.

Setelah konsumsi, vitamin D dimetabolisme, yaitu diubah menjadi zat lain. Metabolit ini aktif, yaitu mereka memiliki kemampuan untuk mengerahkan efek tertentu. Metabolit aktif dari persiapan vitamin D termasuk calcitriol dan alfacalcidol. Zat-zat ini dapat bertindak secara independen dalam bentuk persiapan vitamin D.

Tingginya kadar calcitriol, alfakalsidol mengaktifkan kegiatan, dan, pada gilirannya, adalah peserta utama dalam proses penyembuhan microfractures membentuk mikromozoley, sehingga meningkatkan kepadatan dan kekuatan tulang.

Persiapan vitamin D digunakan untuk tujuan terapeutik dan profilaksis.

Saat ini, ada 3 kelompok obat:

1. vitamin asli - vitamin D2 (ergocalciferol) dan vitamin D3 (cholecalciferol)
2. Analog vitamin D - tahistin, digunakan terutama dengan kandungan kalsium rendah dalam darah
3. metabolit aktif vitamin D - calcitriol dan alfacalcidol

Tinjau persiapan utama vitamin D

Ergocalciferol

Ergocalciferol adalah salah satu persiapan pertama vitamin D yang digunakan untuk mengobati osteoporosis. Selain itu, secara aktif digunakan untuk pengobatan rakhitis pada anak-anak dan osteomalasia.

Dalam 5-10 tahun pertama setelah terjadinya menopause, tidak praktis untuk meresepkan persiapan vitamin D, karena perkembangan osteoporosis dalam kategori ini terjadi sebagai akibat dari penurunan dan kekurangan estrogen.

Akibatnya, penelitian telah menunjukkan bahwa penunjukan dosis kecil perempuan vitamin D2 dari kelompok ini (400 IU D2 dan 2 g kalsium) dalam 4 bulan, penurunan kerusakan tulang, dan dalam penunjukan dosis tinggi (50.000 IU) selama satu tahun tidak hanya mengurangi kehancuran, tetapi juga mengurangi tingkat pembentukan tulang.

Oleh karena itu, obat semacam itu diresepkan dengan baik untuk osteoporosis senilis (pikun). Telah terbukti bahwa penggunaannya pada orang yang lebih tua dari 75 mengurangi frekuensi fraktur.

Vitamin D2 bersama dengan persiapan kalsium, yang saya sebutkan di artikel saya sebelumnya, lebih sering digunakan untuk pencegahan osteoporosis.

The National Foundation Amerika untuk Studi Osteoporosis telah mengembangkan rekomendasi tentang penggunaan persiapan vitamin D, yang diterima di negara kita.

• Untuk penunjukan persiapan vitamin D dan kalsium tidak memerlukan penentuan kepadatan mineral tulang (BMD).
• Sebagai sarana pencegahan, mereka efektif biaya pada wanita dengan BMD normal.
• Pengangkatan mereka terutama efektif pada usia lanjut usia dan pikun, yang memiliki kecenderungan untuk kekurangan vitamin D.
• Ketika mengonsumsi obat-obatan dari vitamin D dan kalsium, risiko patah tulang berkurang setidaknya 10%.
• Terlepas dari asupan obat antiosteoporosis lainnya, kalsium dan vitamin D tidak boleh mengalami defisit dalam makanan.

Kontraindikasi penunjukan vitamin D2 adalah:

1. hiperkalsemia (peningkatan kalsium darah)
2. bentuk aktif tuberkulosis paru
3. penyakit pada saluran pencernaan (ulkus lambung dan ulkus duodenum)
4. penyakit akut dan kronis pada hati dan ginjal

Kontraindikasi penunjukan vitamin D3 adalah:

1. gagal ginjal
2. myeloma
3. metastasis tulang
4. sarkoidosis
5. overdosis vitamin D3
6. osteoporosis, yang disebabkan oleh imobilisasi (gips)
7. batu ginjal
8. peningkatan ekskresi kalsium dalam urin

Vitamin D metabolit aktif

Beberapa peneliti percaya bahwa efektivitas preparat asli vitamin D terlalu rendah, dan oleh karena itu lebih memilih metabolit aktif vitamin D.

Namun, obat-obatan ini memiliki apa yang disebut efek tergantung dosis. Semakin besar dosis obat, semakin jelas peningkatan massa tulang (hingga 11%). Tapi ini masih kurang jelas dibandingkan dengan persiapan asli vitamin D.

Setelah penghentian metabolit aktif, penurunan cepat BMD di tulang belakang terjadi. Beberapa ilmuwan percaya bahwa obat ini memiliki efek analgesik.

Frekuensi fraktur saat mengambil alfacalcidol dan calcitriol berkurang, tetapi hanya patah tulang belakang, obat ini tidak mempengaruhi frekuensi fraktur leher femur, tidak seperti obat D3 dan D2. Tetapi jika kita membandingkan alfacalcidol dan calcitriol satu sama lain, maka, menurut pencegahan patah tulang, calcitriol lebih rendah daripada alfacalcidol.

Indikasi untuk pengobatan metabolit aktif vitamin D:

1. osteodistrofi genesis ginjal
2. osteoporosis dengan penurunan penyerapan kalsium di usus
3. osteoporosis senilis
4. hypoinsolation (kekurangan sinar matahari)
5. osteoporosis dengan diabetes
6. perawatan bedah hiperparatiroidisme
7. rakhitis

Kontraindikasi penggunaan obat-obatan ini:

1. kalsium darah tinggi
2. kadar magnesium darah tinggi
3. peningkatan kadar fosfor dalam darah (kecuali kondisi yang disebabkan oleh hiperparatiroidisme)
4. overdosis vitamin D

Dosis harian kalsitriol awal adalah 0,25 μg, dapat ditingkatkan menjadi 0,5-1,0 μg per hari setelah stabilisasi kalsium terionisasi dalam darah. Obat ini diresepkan 2 kali sehari.

Alfacalcidol diberikan 1 kali per hari, tetapi jika dosis harian melebihi 0,5 µg, maka itu dibagi menjadi 2 dosis. Dosis awal mirip dengan calcitriol.

Perawatan dengan metabolit aktif membutuhkan pemantauan konstan kalsium urin, fosfor darah dan kalsium.

Dengan peningkatan kalsium darah di atas 0,75 mmol / l, perlu untuk menghentikan kursus selama 1-1,5 minggu, dan kemudian memulai program baru dengan dosis yang dikurangi.

Dengan stabilisasi indikator, kontrol kalsium, fosfor dan magnesium harus dilakukan setidaknya 1 kali dalam 3 bulan, kreatinin darah - 1 kali dalam 2-3 bulan, ALT, AST, alkalin fosfatase - 1 kali dalam setengah tahun.

Dalam artikel berikutnya saya akan terus berbicara tentang obat-obatan untuk pengobatan osteoporosis, dan lebih khusus tentang kelompok seperti bifosfonat.

Dengan kehangatan dan perawatan, Endocrinologist Dilyara Lebedeva

Metabolit aktif vitamin D dalam pengobatan berbagai bentuk osteoporosis

Ringkasan Menurut definisi WHO, osteoporosis adalah penyakit metabolik sistemik dari kerangka yang ditandai dengan penurunan massa tulang dan gangguan arsitektur mikro jaringan tulang, yang, pada gilirannya, menyebabkan peningkatan kerapuhan tulang dan kecenderungan patah tulang. Dengan demikian, osteoporosis adalah penyakit struktural di mana, dengan latar belakang kurangnya pembentukan tulang, peningkatan kehancuran terjadi.

Tulang jaringan adalah sistem aktif dan diperbarui secara metabolik. Selama hidup seseorang, siklus remodeling terus-menerus terjadi di dalamnya, disediakan oleh dua proses utama: penghancuran tulang tua (resorpsi tulang), disertai dengan penghancuran dan penghilangan mineral dan matriks organik, dan pembentukan tulang baru, yang terdiri dari sintesis matriks tulang baru. dan mineralisasi nya.

Ketidakseimbangan antara proses remodeling tulang (dominasi resorpsi tulang terhadap pembentukan tulang) adalah kaitan sentral dalam patogenesis osteoporosis. Dipercayai bahwa ketidakseimbangan ini mencerminkan pelanggaran mekanisme dasar regulasi hormonal dan lokal (sitokin) sistemik dari aktivitas sel-sel tulang pada orang yang memiliki kecenderungan genetik. Dalam kondisi defisiensi estrogen progresif pada pra- dan terutama pada periode pasca-menopause pada wanita, somato-andropause pada pria, gangguan metabolisme kalsium dalam menanggapi defisiensi vitamin D dan hiperparatiroidisme sekunder pada pasien lanjut usia dan lanjut usia, penurunan produksi osteoprotegin proses penyerapan tulang diaktifkan, dan pembentukan tulang baru secara signifikan terhambat dan tertunda.

Menurut data Organisasi Kesehatan Dunia, osteoporosis menempati tempat ke-4 dalam hal prevalensi di antara patologi non-infeksi setelah penyakit pada sistem kardiovaskular, patologi onkologi dan diabetes. Osteoporosis menyebabkan patah tulang. Dengan demikian, fraktur osteoporosis terjadi pada setiap wanita ke-3 dan setiap pria ke-8 di atas usia 50 tahun [1]. Osteoporosis pada periode pascamenopause tercatat pada ≈30% wanita, dan osteopenia - hampir setengahnya. Untuk seorang wanita pada usia 50, risiko patah tulang belakang adalah 15,5%, leher femoralis - 17,5%, tulang karpal - 16,0% [2]. Pada lansia, osteoporosis menyebabkan hampir semua patah tulang pinggul, dan lokalisasi fraktur ini memiliki konsekuensi paling dramatis, karena setiap pasien ke-5 meninggal dalam 6 bulan ke depan, dan setiap pasien ke-3 membutuhkan perawatan jangka panjang [3].

Dengan statistik yang tidak menggembirakan ini, sangat penting untuk mengatur tindakan pencegahan yang tepat. Dalam konteks ini, penentu signifikan dalam pencegahan osteoporosis adalah massa inersia puncak, yang dicapai pada usia 20-30 tahun. Dengan demikian, peningkatan massa tulang sebesar 10% menunda timbulnya osteoporosis dengan rata-rata 13 tahun. Pada saat yang sama, untuk penuaan jaringan tulang yang sehat, yang dimulai pada usia sekitar 40 tahun, perlu untuk mempertahankan gaya hidup aktif, memastikan diet seimbang dan menjaga kesehatan sistem hormonal.

Diagnosis osteoporosis didasarkan pada penentuan kepadatan mineral tulang (BMD) oleh T-kriteria dalam unit SD. Karena, sebagai varian dari norma, fluktuasi indikator ini berkisar dari +1.0 hingga –1.0, osteopenia dan osteoporosis praklinis ditentukan jika nilai BMD berada dalam kisaran –1,0... –2,5, dan osteoporosis itu sendiri pada T Kriteria ®, dikembangkan oleh WHO. Prinsip metodologi FRAX® didasarkan pada pembuatan model individu untuk setiap orang, berdasarkan faktor-faktor risiko yang tersedia dan data pada BMD dari leher femoralis. Metode ini menyediakan penilaian kuantitatif dari total risiko berdasarkan analisis matematis faktor risiko yang ada untuk osteoporosis. Pengenalan teknik FRAX ® memungkinkan, tanpa densitometri tulang, untuk mendeteksi sejumlah besar pasien yang membutuhkan pengobatan dan tindakan pencegahan. Untuk mengkonfirmasi asumsi ini, penelitian ini direncanakan untuk orang yang bekerja.

Perlu dicatat bahwa kelompok risiko untuk fraktur termasuk pasien yang BMD -1,5 SD, risiko patah tulang masih rendah, tetapi mereka membutuhkan pencegahan osteoporosis yang tepat.

Dalam prakteknya, ⅓ wanita mengembangkan osteoporosis pada periode pascamenopause, dan hanya ⅓ dari mereka yang didiagnosis. Hanya ⅓ pasien dengan osteoporosis yang didiagnosis meresepkan terapi yang adekuat, yang hanya mengikuti mereka [4-7].

Tujuan utama dalam pengobatan osteoporosis adalah mencegah pembentukan fraktur, yang dipastikan dengan meningkatkan kualitas jaringan tulang, meningkatkan BMD dan mencegah jatuh. Dalam konteks ini, tujuan penting dari diagnosis dini dan pengobatan osteoporosis adalah pencegahan fraktur osteoporosis pertama dan, dengan demikian, pencegahan kaskade osteoporotik. Kaskade osteoporotik mengambil pada tahap pertama fraktur lengan bawah, yang meningkatkan kemungkinan fraktur vertebral sebanyak 2 kali, yang, pada gilirannya, meningkatkan probabilitas patah tulang pinggul sebesar 5 kali. Yang terakhir meningkatkan kemungkinan kematian sebanyak 2 kali.

Ketika merawat pasien dengan osteoporosis pascamenopause, penting untuk melakukan terapi dasar - resep vitamin D dan persiapan kalsium. Kebutuhan ini ditentukan oleh fakta bahwa, menurut data penelitian, sekitar 2 dari 3 wanita dengan osteoporosis tidak menerima cukup vitamin D [8].

Indikator fungsional dari tingkat vitamin D adalah konsentrasi 25 (OH) D - metabolit utama yang beredar dari vitamin D dalam serum darah. Kekurangan vitamin D ditentukan pada konsentrasi 25 (OH) D> 30 ng / ml, dan kekurangannya 2 kali lebih tinggi dibandingkan ketika menggunakan vitamin D dalam kombinasi dengan kalsium dengan karakteristik serupa dari profil keamanan [18]. Selain itu, alfacalcidol dengan dosis 1 μg / hari dua kali lebih efektif dalam mencegah patah tulang dibandingkan dengan vitamin D [19].

Selain itu, penggunaan alfacalcidol pada orang tua dengan izin kreatinin rendah secara statistik dapat secara signifikan mengurangi risiko jatuh sebesar 71% dibandingkan dengan plasebo [20].

Efek alfacalcidol pada regenerasi jaringan tulang

Berbagai bentuk defisiensi D selalu disertai dengan pembentukan regenerasi yang rapuh, yang secara signifikan meningkatkan risiko non-splicing. Penunjukan alfacalcidol dengan dosis 1,0 μg / hari berkontribusi pada pembentukan regenerasi lengkap [21]. Pada saat yang sama, penggunaan alfacalcidol pada periode pasca operasi pada pasien dengan fraktur leher femoralis dengan dosis 0,5-1,0 mcg / hari mengurangi waktu rawat inap dan meningkatkan hasil pengobatan [22, 23]. Alfacalcidol dalam dosis 1 μg / hari selama osteosintesis fraktur mempercepat pembentukan regenerasi tulang, mengurangi waktu perawatan. Ketebalan dan BMD lapisan kortikal yang baru terbentuk secara signifikan meningkat [21, 24].

Bidang yang menjanjikan penerapan alfacalcidol adalah penggunaannya setelah operasi penggantian sendi endoprosthesis sendi untuk mencegah perkembangan ketidakstabilan batang endoprostesis dan mempercepat rehabilitasi. Dalam hal ini, alfacalcidol memiliki efek baik pada jaringan tulang - mengurangi manifestasi osteoporosis dan osteopenia, dan pada otot - meningkatkan kekuatan otot dan mencegah jatuh. Peradangan aseptik di zona kontak batang endoprosthesis dengan tulang adalah salah satu penyebab penting ketidakstabilan endoprosthesis. Penggunaan permanen Alpha D₃-Teva (alfacalcidol) dengan dosis 0,5-1,0 dan 0,75-1,25 µg / hari setelah operasi selama 8–12 bulan pada pasien dengan risiko sedang dan tinggi dari ketidakstabilan endoprosthesis, masing-masing, memungkinkan 83% kasus untuk menghindari perkembangan ketidakstabilan dan mempercepat rehabilitasi pasien [25].

Penggunaan alfacalcidol dalam osteodistrofi ginjal

Osteodistrofi ginjal adalah berbagai perubahan skeletal yang berkembang pada latar belakang gangguan metabolisme fosfor-kalsium pada pasien dengan gagal ginjal kronis. Penyakit ini terjadi pada 75-100% pasien dengan penurunan bersihan kreatinin (<60 мл/мин) [26], у 75% — с хронической болезнью почек и сниженным клиренсом креатинина (<60 мл/мин) [27]. Кроме того, течение ренальной остеодистрофии ухудшает вторичный гиперпаратиреоз, что проявляется при падении клиренса креа­тинина <40 мл/мин [28].

Penurunan sistemik metabolisme mineral-tulang karena penyakit ginjal kronis memanifestasikan kelainan pada kalsium, fosfor, vitamin D atau metabolisme hormon paratiroid, metabolisme jaringan tulang, mineralisasi, volume, pertumbuhan linear atau kekuatannya, kalsifikasi pembuluh darah atau jaringan [29].

Efek Terapeutik dari Alpha D₃-Teva pada latar belakang osteopati ginjal terdiri dalam meningkatkan penyerapan aktif kalsium dalam usus, mengurangi hormon paratiroid dalam darah, mengurangi keparahan tulang dan nyeri otot, dan menormalkan remodeling tulang dengan meningkatkan mineralisasi tulang.

Ketika mengambil metabolit aktif dari vitamin D (alfacalcidol dan calcitriol), ada peningkatan setara dalam kadar kalsium plasma, sementara penggunaan alfacalcidol disertai dengan penurunan yang lebih intens pada tingkat hormon paratiroid dan pembentukan tulang yang efektif [30, 31].

Alfacalcidol dan bifosfonat dalam pengobatan osteoporosis

Hari ini, hasil penelitian eksperimental dan klinis tersedia, menunjukkan efek positif dari kombinasi alfacalcidol dengan bifosfonat. Target utama dari tindakan bifosfonat adalah penghambatan penyerapan tulang dengan mengurangi aktivitas osteoklas. Menurut berbagai penulis, ketahanan terhadap bifosfonat tercatat pada 11–53% pasien. Resistensi terhadap bifosfonat dapat diatasi dengan menggunakan terapi kombinasi dengan alfacalcidol. Dengan demikian, sebagai hasil dari mengobati pasien dengan osteoporosis pascamenopause, alendronate (dengan dosis 70 mg / minggu) dalam kombinasi dengan alfacalcidol (1 µg / hari) ditemukan memiliki efek yang diucapkan dibandingkan dengan monoterapi dalam indikator seperti peningkatan kepadatan mineral dari tubuh vertebra dan leher rahim. tulang femoral, mengurangi rasa sakit di tulang belakang dan risiko patah tulang [32].

Jadi alfa d₃-Teva (alfacalcidol) adalah obat multi-komponen yang bertujuan untuk mengurangi risiko patah tulang dan mencegah jatuh di berbagai jenis osteoporosis.

Persiapan vitamin D: jenis, nama dan indikasi untuk digunakan

Persiapan vitamin D digunakan untuk pencegahan dan pengobatan kondisi yang disebabkan oleh kekurangannya. Mereka tersedia dalam bentuk kapsul atau larutan untuk pemberian oral dan mungkin mengandung metabolit aktif dan tidak aktif. Pilihan obat dibuat dengan mempertimbangkan tujuan penggunaannya, kehadiran penyakit penyerta. Vitamin D adalah bagian dari banyak suplemen kompleks untuk anak-anak dan orang dewasa, serta beberapa alat untuk pengobatan osteoporosis.

Vitamin D adalah zat yang larut dalam lemak. Pendahulunya memasuki tubuh manusia dengan makanan dan diproduksi di kulit di bawah aksi radiasi ultraviolet di bawah sinar matahari. Untuk pelaksanaan efek biologis memerlukan konversi secara bertahap dari bentuk tidak aktif menjadi aktif. Pertama, calcidiol terbentuk di hati, dan kemudian di ginjal - calcitriol (D-hormon), yang mampu mengerahkan efek fisiologis.

Makanan mengandung vitamin A dalam bentuk ergocalciferol (D2) dan cholecalciferol (D3), sejumlah besar yang ditemukan dalam produk susu - mentega, keju, susu, krim asam, dan juga kuning telur, hati sapi dan jamur. Mereka kaya akan berbagai jenis ikan - herring, lele, salmon, sarden, tuna. Untuk pencegahan defisiensi minyak ikan bermanfaat. Hanya cholecalciferol yang terbentuk di kulit.

Peran utama vitamin adalah menjaga keseimbangan fosfor-kalsium. Calcitriol meningkatkan penyerapan kalsium di usus dan mencegah elemen jejak dari pencucian keluar dari jaringan tulang. Itu juga mempengaruhi proses lain di dalam tubuh:

• memiliki efek imunomodulator;
• mengambil bagian dalam pembaharuan rambut;
• mengurangi pembelahan sel yang berlebihan pada penyakit-penyakit proliferasi kulit - psoriasis dan lainnya;
• mencegah terjadinya neoplasma ganas;
• memperlambat perkembangan aterosklerosis dan menurunkan tekanan darah;
• melindungi terhadap penyakit neurodegeneratif - penyakit Alzheimer, demensia;
• berkontribusi pada perjalanan normal kehamilan dan perkembangan anak.

Ada kebutuhan harian tertentu untuk vitamin tergantung pada usia orang tersebut. Ini meningkatkan wanita selama kehamilan dan pada orang tua. Tingkat konsumsi D2 dan D3 untuk anak-anak dan orang dewasa:

Konsekuensi kekurangan vitamin D

Indikasi utama untuk penunjukan dana yang mengandung vitamin D:

• pencegahan hipovitaminosis;
• pengobatan kondisi yang terkait dengan defisiensi kalkitriol - rakhitis, osteomalasia;
• pencegahan dan pengobatan osteoporosis.

Kekurangan vitamin khas untuk kebanyakan orang modern. Pembentukan unsur cukup adalah karena asupan rendah D2 dan D3 dengan makanan, pelanggaran penyerapan mereka di usus, kelebihan berat badan, obat - glukokortikoid, antiepilepsi, antijamur, obat antiretroviral, cholestyramine. Penggunaan agen penyamakan juga mengurangi produksi cholecalciferol.

Kekurangan vitamin dimanifestasikan oleh ketidakseimbangan fosfor dan kalsium. Tingkat mikro yang cukup dalam darah dipertahankan karena pencucian mereka dari jaringan tulang. Proses ini terjadi di bawah aksi hormon paratiroid, yang konsentrasinya meningkat. Hiperparatiroidisme sekunder berkembang. Tulang menjadi kurang tahan lama, pada orang dewasa ada tanda-tanda osteomalacia, dan pada anak-anak gejala rakitis. Pada orang tua, asupan vitamin yang tidak mencukupi meningkatkan risiko osteoporosis dan fraktur patologis terkait.

Di antara obat-obatan medis ada produk yang mengandung kedua bentuk tidak aktif - D2 dan D3, dan metabolit aktif - calcitriol dan alfacalcidol. Sementara mengambil salah satu dari mereka, asupan kalsium yang cukup dengan makanan atau sebagai bagian dari suplemen khusus diperlukan. Vitamin D sering merupakan komponen multivitamin dan mineral kompleks untuk anak-anak, orang dewasa dan wanita hamil.

Obat-obatan asli, ergocalciferol dan cholecalciferol, direkomendasikan untuk pencegahan hipovitaminosis. Mereka sulit untuk overdosis dan mereka dapat menumpuk di jaringan adipose, di mana mereka berfungsi sebagai cadangan untuk pembentukan calcitriol. Untuk perawatan kondisi yang terkait dengan kekurangan vitamin, tunjukkan penggunaan dana, yang termasuk D3.

Obat-obatan dilepas dalam bentuk tetes. Dosis mereka dihitung dalam satuan internasional (IU) dan disesuaikan secara individual. Itu tergantung pada tujuan asupan, kebutuhan harian, tingkat vitamin dalam darah. Dosis rata-rata profilaksis untuk anak-anak adalah 1-2 tetes per hari, untuk orang dewasa - 1–4 tetes setiap hari atau 15–30 tetes sekali seminggu.

Mengisi defisit zat dilakukan di bawah kendali parameter laboratorium. Konsultasi dan pengawasan dokter diperlukan. Awalnya, dosis jenuh digunakan (hingga 400.000 IU), dan kemudian ditransfer ke yang pemeliharaan. Pada orang dengan obesitas, gangguan penyerapan di usus, hingga 8000 IU per hari dapat digunakan. Dosis harian untuk ibu hamil adalah 800–1000 IU.

Kalsium, vitamin D dan metabolitnya dalam pengobatan osteoporosis terkait dengan penggunaan glukokortikoid yang berkepanjangan

J.D. Ring
Klinik Medis Universitas Cologne, Jerman

Saat ini, ada beberapa obat yang dapat mengurangi efek negatif glukokortikoid (GC) pada sistem skeletal, sementara pada saat yang sama kurang dari 10% pasien yang memakai GK menerima pengobatan yang memadai untuk osteoporosis. Seorang dokter yang meresepkan HA untuk waktu yang lama harus menentukan strategi pengobatan untuk osteoporosis pada setiap pasien. Pada saat yang sama, parameter berikut harus diperhitungkan: kepadatan mineral tulang awal (BMD), dosis HA yang diperlukan untuk mengobati penyakit penyerta, riwayat nyeri punggung dan / atau patah tulang belakang, serta usia dan jenis kelamin pasien.

Di antara obat yang digunakan untuk pencegahan dan pengobatan osteoporosis, obat terisolasi dengan efisiensi rendah, sedang dan tinggi. Tujuan dari tinjauan ini adalah untuk menentukan peran kalsium, vitamin D asli dan metabolit aktifnya dalam pencegahan dan pengobatan osteoporosis yang terkait dengan penggunaan jangka panjang dari HA (steroid osteoporosis).

Untuk keseimbangan kalsium yang positif, Anda membutuhkan asupan kalsium dalam jumlah tertentu dari makanan. Kalsium diperlukan untuk pengembangan kerangka dan puncak massa tulang pada orang muda [1]. Ini mengurangi hilangnya fisiologis jaringan tulang pada wanita di menopause dan meningkatkan kepadatan tulang di usia tua [2].

Ada sedikit kerja pada efek kalsium pada kehilangan tulang yang diinduksi glukokortikoid. Sulit untuk menilai efek pengisian sederhana kekurangan kalsium, karena pasien yang memakai GK berbeda secara signifikan dari satu sama lain dalam jumlah kalsium dan vitamin D yang diambil dalam makanan, dalam tingkat penyerapan kalsium di usus, tergantung pada usia, dalam metabolisme tulang.

Dalam studi prospektif yang tidak terkontrol dari 13 pasien dengan asma bronkial yang menerima 15 mg prednisolon per hari, sudah dua bulan kemudian, saat mengambil 1000 mg kalsium per hari, penurunan yang signifikan dalam ekskresi hidroksiprolin dengan urin terdeteksi [3]. Kalsium mungkin dapat menekan resorpsi tulang, yang meningkat dengan hiperparatiroidisme sekunder sedang, yang terjadi pada latar belakang pemberian HA jangka panjang. Orang akan mengharapkan efek positif kalsium yang tahan lama pada BMD, tetapi dalam penelitian ini tidak diukur.

Ada hasil dari beberapa studi prospektif di mana BMD diukur dan persiapan kalsium diberikan pada kelompok kontrol.

Meskipun hasil penelitian, yang mengkonfirmasi penurunan resorpsi tulang selama asupan kalsium [3], kami percaya bahwa mengambil 5001.000 mg kalsium per hari tidak dapat mencegah keropos tulang selama pengobatan dengan HA.

Kalsium dalam kombinasi dengan vitamin D

Dalam sebuah studi percontohan oleh Hahn et al. [7,8] dengan osteoporosis steroid, kombinasi kalsium dengan vitamin D asli atau 25 metabolit dihidroksilasinya digunakan. Selama dua dekade, diyakini bahwa kombinasi ini efektif dalam osteoporosis steroid. Dalam penelitian ini, BMD, yang diukur dengan jari-jari, secara signifikan lebih tinggi pada individu yang menerima pengobatan seperti itu daripada pasien yang tidak diobati. Dosis cholecalciferol cukup tinggi dan sebesar 50.000 IU 3 kali seminggu dalam studi pertama [7]. Dalam studi kedua, pasien menerima 40.100 μg 25-hydroxyvitamin D [8]. Dalam setiap karya ini, pasien juga diberi 500 mg kalsium per hari.

Dalam penelitian lebih lanjut menggunakan berbagai dosis kalsium dalam kombinasi dengan vitamin D, efek positif dari kombinasi ini pada osteoporosis belum dikonfirmasi [912]. Hanya ada sedikit peningkatan BMD atau sedikit perbedaan dalam kepadatan tulang antara kelompok pasien yang menerima kalsium dalam kombinasi dengan vitamin D dan kelompok kontrol. Dalam berbagai penelitian menggunakan 500 mg kalsium dan 400 IU vitamin D sebagai plasebo, ada juga tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik pada BMD.

Sebuah studi tiga tahun, double-blind, plasebo-terkontrol di mana 62 pasien yang menggunakan terapi steroid selama 1 bulan pada saat itu dimulai dapat dianggap paling signifikan di antara pekerjaan tersebut.

Para penulis percaya bahwa pemberian kalsium dalam kombinasi dengan vitamin D dapat mencegah keropos tulang pada awal pengobatan dengan HA dan tidak efektif dalam pengobatan osteoporosis steroid yang sudah berkembang [16]. Hal ini diyakini bahwa efek moderat kalsium dalam kombinasi dengan vitamin D selama tahun pertama pengobatan diamati pada orang dengan defisiensi vitamin D. Menggunakan meta-analisis dari sebelas penelitian, disimpulkan bahwa kombinasi kalsium dengan vitamin D lebih efektif dalam mengobati osteoporosis steroid dibandingkan pemberian kalsium saja atau tanpa terapi sama sekali [17]. Masalahnya adalah bahwa meta-analisis ini dilakukan pada 11 penelitian, di enam di antaranya pasien menerima vitamin D asli, dan lima dari metabolit aktifnya.

Dengan demikian, saat ini tidak ada bukti yang jelas bahwa vitamin D asli (bahkan pada dosis yang cukup tinggi 50.000 IU per minggu atau 7143 IU per hari) dalam kombinasi dengan 5001.000 mg kalsium unsur dapat mencegah keropos tulang pada awal pengobatan dengan HA atau secara signifikan. meningkatkan BMD pada orang dengan osteoporosis steroid [18]. Selain itu, tidak ada bukti nyata bahwa metabolit hepatik 25hydroxyvitamin D memiliki kelebihan dibandingkan vitamin D asli.

Vitamin D metabolit aktif

Calcidiol (25hydroxyvitamin D) dihidroksilasi di ginjal pada posisi 1 dan diubah menjadi 1,25 dihidroksivitamin D (calcitriol), metabolit paling aktif yang dapat dianggap sebagai hormon. Alfacalcidol adalah prodrug, pendahulu dari calcitriol, berubah menjadi calcitriol, melewati hati. Artinya, setelah pemberian oral, alfacalcidol (tidak seperti calcitriol) tidak dapat segera menghubungi reseptor di usus, ia bertindak lebih lambat, yang mengurangi risiko hiperkalsemia. Dengan osteoporosis, dosis terapeutik rata-rata kalsitriol adalah 0,5 μg per hari, alfacalcidol 1,0 μg per hari.

Kelayakan menggunakan metabolit vitamin D

Metabolit aktif vitamin D mempengaruhi dua mata rantai utama mekanisme perkembangan osteoporosis steroid. Pertama, mereka meningkatkan penyerapan kalsium di usus. Dalam sebuah studi dari 20 pasien dengan rheumatoid arthritis yang menerima 515 mg prednisolon per hari, penyerapan kalsium di usus diukur sebelum dan sesudah perawatan dengan alfacalcidol atau calcitriol [19].

Dengan demikian, kelayakan menggunakan metabolit vitamin D adalah sebagai berikut:

1. Metabolit aktif vitamin D memiliki efek antiresorptif, mengurangi metabolisme tulang dan pengeroposan tulang pada pasien yang menerima GK.

2. Metabolit aktif vitamin D menstimulasi osteoblas, yang sampai batas tertentu dapat mengurangi efek katabolik HA pada sistem skeletal.

3. Alfacalcidol dan calcitriol juga memiliki sifat anti-inflamasi dan imunomodulator, yang membuatnya relevan dalam pengobatan pasien yang menerima HA.

Pengalaman dengan calcitriol dalam praktik klinis

Penelitian double-blind, acak pertama tentang efektivitas calcitriol pada 23 pasien dengan rematik dilakukan pada tahun 1984. Pasien-pasien ini menerima 0,4 μg calcitriol dalam kombinasi dengan 500 mg kalsium per hari, kelompok kontrol hanya menerima kalsium. Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik pada BMD antara kelompok diafisis atau metafisis tulang radial selama 18 bulan follow-up [24]. Mungkin ini karena fakta bahwa BMD diukur dalam lapisan kortikal dari radius dan pasien menerima dosis calcitriol yang cukup rendah.

Sebuah penelitian skala besar lebih lanjut tentang efektivitas calcitriol dalam osteoporosis steroid dilakukan oleh Sambrook et al. [4] pada 92 pasien dengan rheumatoid arthritis. Dosis harian rata-rata calcitriol dalam penelitian ini adalah 0,6 μg, obat itu diberikan dalam kombinasi dengan 1000 mg kalsium. Setelah 1 tahun pengobatan, BMD tulang belakang lumbal diukur pada pasien. Pada individu yang menggunakan kalsitriol dalam kombinasi dengan kalsium, keadaan jaringan tulang secara signifikan membaik dibandingkan dengan kelompok kontrol yang hanya menerima kalsium. Ketika menggunakan calcitriol dalam kombinasi dengan kalsitonin, tidak ada perubahan yang signifikan dibandingkan dengan penggunaan kalsitriol saja.

Dalam penelitian dua tahun yang tidak terkontrol dan terbuka dari 90 pasien dengan transplantasi hati yang menerima pengobatan dengan HA dan terapi imunosupresif lainnya, pemberian 0,5 μg kalsitriol dalam kombinasi dengan 500 mg kalsium menghasilkan peningkatan BMD tulang belakang lumbal dan leher paha yang moderat [25].

Pengalaman dalam penggunaan alfacalcidol dalam praktek klinis

Di sebagian besar negara, calcitriol digunakan untuk mencegah dan mengobati osteodistrofi ginjal, sementara alfacalcidol digunakan dalam pengobatan osteoporosis. Alfakalsidol digunakan dalam sebagian besar penelitian untuk pengobatan osteoporosis steroid sejak tahun 1980 [2732] pada pasien dengan asma bronkial, lupus eritematosus sistemik, pasca-transplantasi ginjal atau jantung. Dia memiliki efek positif pada IPC. Namun, penelitian ini tidak memberikan perbedaan yang jelas dalam penggunaan alfacalcidol: ketika diresepkan untuk pencegahan keropos tulang pada awal pemberian HA dan ketika sudah digunakan untuk pengobatan osteoporosis steroid. Dalam studi prospektif dari 41 pasien dengan berbagai komorbiditas (rheumatoid arthritis, lupus eritematosus sistemik, asma bronkial) yang diberi resep alfacalcidol pada dosis 0,251,0 μg dalam kombinasi dengan kalsium, satu tahun setelah dimulainya pengobatan ditemukan bahwa hilangnya kepadatan tulang mineral di lumbar tulang belakang adalah 4,4% pada pasien yang mengonsumsi kalsium, dan hanya 0,5% pada kelompok alfacalcidol.

Hasil penelitian besar, prospektif, terkontrol plasebo baru-baru ini diterbitkan, yang tujuannya adalah untuk mengevaluasi efektivitas alfacalcidol dalam mencegah keropos tulang saat menerima HA dosis tinggi [34]. Penelitian ini melibatkan 145 pasien yang menerima HA dalam dosis awal lebih dari 30 mg per hari selama tidak lebih dari 15 hari sebelum dimulainya penelitian. 24 bulan sebelum dimulainya terapi steroid, pasien ini dibagi menjadi beberapa kelompok, salah satunya adalah menerima alfacalcidol dalam dosis 1 mg, dan plasebo lainnya selama 12 bulan. Pasien dalam kedua kelompok menerima 405 mg kalsium unsur per hari. Usia rata-rata pasien adalah 57 tahun, rasio pria: wanita sama dengan 39: 61%. Dosis rata-rata prednison adalah 46,6 dan 43,6 mg / hari pada kedua kelompok, masing-masing. Dari 107 pasien yang termasuk dalam penelitian, hanya tujuh puluh satu (38 yang mengambil alfacalcidol dan 33 yang menerima plasebo) memiliki studi BMD lumbar awalnya, setelah 3, 6, dan 12 bulan. Setelah 6 bulan, BMD menurun 2,11% pada kelompok alfacalcidol dan sebesar 4% pada kelompok plasebo. Gambar 1 menunjukkan dinamika IPC tulang belakang lumbar 12 bulan setelah dimulainya pengobatan.

Fig. 1. Dinamika IPC tulang belakang lumbar setelah pengobatan dengan alfacalcidol atau plasebo pada pasien yang menerima HA dosis tinggi jangka panjang

Meskipun dosis awal prednisolon yang tinggi, mengambil 1 μg alfacalcidol dalam kombinasi dengan kalsium selama 1 tahun mencegah keropos tulang. Para penulis menyimpulkan bahwa alfacalcidol adalah cara yang efektif dan aman untuk mencegah keropos tulang pada tulang belakang lumbal yang disebabkan oleh mengambil glukokortikoid. Dengan penggunaan alfacalcidol jangka panjang tidak ada efek samping yang serius, misalnya, hiperkalsiuria.

Perbandingan vitamin D asli dan metabolit aktif vitamin D

Diskusi sebelumnya sering diadakan tentang apa yang harus digunakan pada pasien dengan fungsi ginjal normal: metabolit aktif vitamin D yang mahal atau vitamin D asli yang murah. Vitamin D asli diindikasikan untuk orang dengan kekurangan vitamin ini. Terutama efektif adalah penggunaannya dalam populasi orang tua. Kompensasi untuk kekurangan vitamin D bukanlah perawatan, tetapi rekomendasi diet. Ketika konsumsi oral vitamin D asli, tingkat kalsitriol tidak pernah melebihi batas atas normal, karena konversi 25ONvitaminina D di ginjal ke dalam hormon aktif 1,25 (OH) 2vitamin D diatur oleh mekanisme umpan balik negatif. Ini berarti bahwa jika seorang pasien tidak memiliki kekurangan vitamin D, efeknya dalam perawatan hanya dapat dicapai dengan penggunaan metabolit aktif vitamin D.

Francis dkk. [36] mempelajari efek 0,5 µg alfacalcidol dan 5001,000 IU vitamin D2 pada penyerapan kalsium di usus dan pada remodeling tulang pada 49 wanita pascamenopause yang menderita osteoporosis (usia rata-rata 69 tahun). Setelah 3 bulan pengobatan dengan alfacalcidol, peningkatan penyerapan fraksional dari 45 Ca diamati (p

Penggunaan klinis vitamin D dan metabolit aktifnya

• KATA KUNCI: vitamin D, alfacalcidol, calcitriol, penyakit skeletal, homeostasis kalsium, metabolisme kalsium

Jumlah publikasi ilmiah tentang vitamin D terus meningkat. Hal ini disebabkan oleh interpretasi struktur kimia vitamin D dan metabolit utamanya, serta penjelasan tentang berfungsinya sistem d-endokrin dan peran reseptor vitamin D (vitamin D). ₃ reseptor, VDR) dalam efek genomiknya. Saat ini, diketahui bahwa kekurangan vitamin D tidak hanya terkait dengan homeostasis kalsium yang terganggu dan penyakit skeletal (rakhitis, osteomalasia, osteoporosis). Kadar vitamin D dalam darah rendah dianggap sebagai faktor dalam patogenesis banyak penyakit non-infeksi kronis, seperti jenis tumor ganas tertentu, gangguan autoimun, diabetes mellitus (DM) tipe 2, sindrom metabolik, hipertensi arteri dan penyakit kardiovaskular lainnya, gangguan kognitif, dan juga beberapa infeksi (misalnya, tuberkulosis). Membahas masalah peningkatan mortalitas dari semua penyebab ketika mengubah kandungan vitamin D dalam tubuh manusia [1–8].

Akumulasi bukti peran vitamin D dalam pengaturan banyak fungsi tubuh telah menyebabkan peningkatan jumlah tes laboratorium yang relevan dalam diagnosis penyakit ini. Pada saat yang sama, ada kecenderungan untuk menggunakan vitamin D dalam komposisi berbagai kompleks vitamin-mineral atau sebagai monoterapi. Sebagai contoh, di AS, penjualan obat-obatan yang mengandung vitamin D telah meningkat 10 kali lipat selama 8 tahun terakhir [9].

Jika efek vitamin D pada metabolisme kalsium dan sistem skeletal sudah diketahui, maka efek ekstraskeletal (pleiotropik) tidak sepenuhnya dipahami, dan data literatur bertentangan dan tidak memungkinkan untuk memberikan rekomendasi khusus untuk penggunaan klinisnya. Namun, perdebatan terus berlanjut pada manfaat metabolit aktif vitamin D (alfacalcidol dan calcitriol) dibandingkan dengan bentuk aslinya dalam pencegahan jatuh dan patah tulang karena osteoporosis.

Sumber vitamin D dan metabolismenya

Vitamin D didistribusikan secara luas di alam, fotosintesis di bawah pengaruh sinar matahari terjadi pada hewan dan tumbuhan [10]. Pada manusia, sumber utama (hingga 80-90%) dari vitamin D adalah cholecalciferol (vitamin D) ₃ ), terbentuk di kulit di bawah pengaruh sinar ultraviolet dengan panjang gelombang 290–315 nm dari 7-dehydrocholesterol. Vitamin D ₂, atau ergocalciferol, dan sebagian cholecalciferol masuk ke tubuh manusia dengan makanan, menyediakan sekitar 10-20% dari total jumlah vitamin D (Tabel 1).

Vitamin D ₂ dan D ₃ (Selanjutnya - vitamin D) memasuki sirkulasi dalam bentuk ikatan protein sebagai bagian dari kilomikron dan dikirimkan ke hati, di mana mereka menjalani hidroksilasi dan berubah menjadi 25-dihidroksivitamin D (25 (OH) D). Ini adalah metabolit utama yang beredar dalam darah, yang digunakan dalam praktek klinis untuk menentukan keseluruhan status vitamin D. 25 (OH) D adalah bentuk biologis yang tidak aktif dan mengalami hidroksilasi di ginjal dengan enzim 1-alpha-hydroxylase (CYP27B1), berubah menjadi bentuk aktif - 1, 25-dihydroxyvitamin D (1,25 (OH) ₂ D). Menambah atau mengurangi produksi 1,25 (OH) ₂ D di ginjal mampu serum fosfor, kalsium, faktor pertumbuhan fibroblast 23 dan banyak faktor lainnya. Dengan demikian, meningkatkan konsentrasi 1,25 (OH) ₂ D mengarah pada penekanan sintesisnya dengan mekanisme umpan balik, serta penurunan sintesis dan sekresi hormon paratiroid (PTH) dalam sel paratiroid. Namun, 1,25 (OH) ₂ D, meningkatkan ekspresi 24-hidroksilase, dikatabolisme, berubah menjadi bentuk larut-air yang tidak aktif, dan diekskresikan dalam empedu (gambar).

1,25 (OH) ₂ D, sebagai metabolit utama vitamin D, meningkatkan penyerapan kalsium di usus kecil karena interaksi reseptor vitamin D dan X-reseptor asam retinoat. Vitamin D sendiri adalah hormon steroid, dan metabolit aktifnya adalah 1,25 (OH) ₂ D - ligan untuk faktor transkripsi. Memang, VDR intraseluler ditemukan di hampir semua jaringan tubuh manusia. Semua efek vitamin D diwujudkan melalui reseptornya, terutama dengan mengatur ekspresi gen.

1,25 (OH) ₂ D diakui oleh reseptornya pada osteoblas, menyebabkan ekspresi dari ligan pengaktif faktor nuklir kappa-B (aktivator reseptor faktor nuklir kappa-B ligan, RANKL). RANK, sebagai reseptor untuk RANKL pada preosteoklas, berikatan dengan ligan dan mendorong pembentukan osteoklas dewasa dari prekursornya. Dengan demikian, osteoklas memobilisasi kalsium dan fosfor dari jaringan tulang selama resorpsi, dengan demikian mempertahankan tingkat normal makronutrien ini dalam darah.

Penentuan defisiensi vitamin D dan prevalensinya

Sebagian besar organisasi medis profesional sebagai dasar untuk menentukan status vitamin D dalam tubuh telah memilih tingkat 25 (OH) D dalam darah. Saat ini ada dua pendapat utama mengenai tingkat minimum yang dapat diterima vitamin D dalam darah. Menurut rekomendasi dari IOM (Institut Kedokteran Akademi Nasional, Institut Kedokteran Akademi Nasional Amerika Serikat), tingkat normal 25 (OH) D harus 50 nmol / l, atau 20 ng / ml, dan lebih tinggi; Kekurangan vitamin D ditentukan ketika kandungan 25 (OH) D dalam darah berada di kisaran ≥ 25 dan 28 ng / ml, atau 69 nmol / l) [48]. Hasil serupa diperoleh dalam penelitian terbaru, yang melibatkan 2.878 pria lansia. Ini menjelaskan bahwa risiko kematian terendah diamati pada tingkat 25 (OH) D dalam kisaran 50-75 nmol / l. Dengan peningkatan kandungan vitamin D lebih dari 60 nmol / l, mortalitas tidak berkurang [49].

Sebuah meta-analisis yang dilakukan oleh L. Rejnmark et al., Yang menggabungkan data dari 8 studi terbesar pada 70.528 pasien, menunjukkan bahwa vitamin D dikombinasikan dengan kalsium lebih efektif mengurangi risiko kematian daripada hanya mengonsumsi vitamin D [50].

Studi menunjukkan bahwa vitamin D mempengaruhi tingkat kematian. Namun, diyakini bahwa tingkat yang lebih tinggi dari 25 (OH) D diamati pada orang dengan kesehatan umum yang baik, yang makan dengan benar dan mempertahankan tingkat aktivitas fisik yang memadai.

Koreksi farmakologis defisiensi D

Ada dua jenis utama defisiensi hormon D [8, 51], atau sindrom defisiensi D. Yang pertama adalah karena kekurangan / defisiensi vitamin D. ₃ - bentuk prohormon alami, yang membentuk metabolit aktif 1-alfa, 25 (OH) ₂ D ₃. Kekurangan vitamin D jenis ini dikaitkan dengan paparan sinar matahari yang tidak memadai, serta asupan vitamin ini yang tidak cukup dengan makanan, terus-menerus mengenakan pakaian yang menutupi tubuh, yang mengurangi pembentukan vitamin di kulit dan menyebabkan penurunan serum 25 (OH) D.

Kekurangan vitamin D jenis lain tidak selalu ditentukan oleh penurunan produksi D-hormon di ginjal (dengan jenis defisiensi ini, baik kadar normal atau sedikit meningkat dalam serum dapat diamati), tetapi ditandai dengan penurunan penerimaan di jaringan (resistensi hormon), yang dianggap sebagai fungsi usia.

Kekurangan vitamin D adalah salah satu faktor risiko yang signifikan untuk sejumlah penyakit manusia kronis. Unsur penting dalam pencegahan penyakit ini adalah pengisian kekurangan vitamin D melalui paparan sinar matahari yang cukup atau dengan penyinaran UV buatan. Penggunaan preparat vitamin D, terutama metabolit aktifnya, merupakan arah yang menjanjikan dalam pengobatan tipe patologi umum: bersama dengan metode terapi tradisional, ini membuka peluang baru untuk obat praktis [8, 51].

Menurut aktivitas farmakologi mereka, persiapan vitamin D dibagi menjadi dua kelompok. Yang pertama dari mereka menggabungkan vitamin D asli dengan aktivitas moderat. ₂ (ergocalciferol) dan D ₃ (cholecalciferol), serta analog struktural vitamin D ₃ - dihidrotachisterol. Vitamin D ₂ paling sering digunakan dalam komposisi persiapan multivitamin untuk anak-anak dan orang dewasa. Dengan aktivitas 1 mg vitamin D ₂ setara dengan 40.000 IU vitamin D. Biasanya vitamin D ₂ Tersedia dalam kapsul atau tablet 50.000 IU (1,25 mg) atau dalam larutan injeksi berminyak 500.000 IU / ml (12,5 mg) dalam ampul. Obat non-resep untuk pemberian oral (solusi) mengandung 8000 IU / ml (0,2 mg) vitamin D ₂. Sesuai dengan kandungan bahan aktif, obat-obatan golongan ini digolongkan sebagai aditif makanan. Kelompok kedua termasuk metabolit aktif vitamin D ₃ dan analognya: calcitriol, alfacalcidol dan lainnya [7, 8, 12, 51].

Mekanisme kerja obat pada kedua kelompok mirip dengan vitamin D alami dan terdiri dari pengikatan pada VDR pada organ target. Aktivasi reseptor-reseptor ini menentukan efek farmakologi yang tepat (peningkatan penyerapan kalsium di usus, penghambatan peningkatan resorpsi tulang, dll.). Perbedaan dalam aksi obat individu terutama bersifat kuantitatif dan ditentukan oleh karakteristik farmakokinetik dan metabolisme mereka. Jadi, persiapan vitamin D asli ₂ dan D ₃ mengalami 25-hidroksilasi di hati, diikuti oleh konversi di ginjal menjadi metabolit aktif, yang memiliki efek farmakologis yang sesuai. Dalam hal ini, dan sesuai dengan alasan di atas, proses metabolisme obat ini, sebagai suatu peraturan, berkurang pada orang lanjut usia, dengan berbagai jenis dan bentuk osteoporosis primer dan sekunder, pada pasien yang menderita penyakit pada saluran pencernaan, hati, pankreas dan ginjal. (gagal ginjal kronis), serta pada pasien yang menerima, misalnya, antikonvulsan dan obat lain yang meningkatkan metabolisme 25 (OH) D menjadi derivatif tidak aktif. Selain itu, dosis vitamin D ₂ dan D ₃ dan analognya dalam bentuk sediaan (biasanya dekat dengan kebutuhan fisiologis vitamin D - 200–800 IU / hari) dapat, dalam kondisi fisiologis, meningkatkan penyerapan kalsium di usus, tetapi tidak memungkinkan malabsorpsi untuk diatasi dalam berbagai bentuk osteoporosis, yang menekan sekresi PTH., dan tidak memiliki efek positif yang jelas pada jaringan tulang [7, 8, 12, 51].

Kekurangan ini dirampas dari obat-obatan yang mengandung metabolit aktif vitamin D ₃ (dalam beberapa tahun terakhir, mereka digunakan untuk tujuan pengobatan jauh lebih luas daripada persiapan vitamin asli): 1-alpha, 25 (OH) ₂ D ₃ (calcitriol, secara kimia identik dengan D-hormon yang sebenarnya) dan turunan sintetisnya - 1-alpha (OH) D ₃ (alfacalcidol). Kedua obat serupa dalam spektrum sifat farmakologi dan mekanisme kerja, tetapi berbeda dalam parameter farmakokinetik, tolerabilitas dan beberapa karakteristik lainnya [7, 8, 12, 51].

Dengan kemiripan yang signifikan dalam sifat dan mekanisme kerja antara persiapan metabolit aktif vitamin D, ada perbedaan yang nyata. Salah satu ciri alfacalcidol sebagai prodrug adalah bahwa, sebagaimana telah disebutkan, diubah menjadi bentuk aktif, dimetabolisme di hati menjadi 1-alfa, 25 (OH) ₂ D ₃, dan, tidak seperti persiapan vitamin D asli, itu tidak memerlukan hidroksilasi ginjal, yang memungkinkan penggunaannya pada pasien dengan penyakit ginjal, serta pada pasien usia lanjut dengan penurunan fungsi ginjal. Namun, telah ditetapkan bahwa efek kalsitriol berkembang lebih cepat dan disertai dengan efek hiperkalsemia yang lebih nyata dibandingkan dengan alfacalcidol, sedangkan yang terakhir memiliki efek terbaik pada jaringan tulang. Di Rusia, obat yang paling banyak digunakan adalah Alfacalcidol Alpha D 3 -Tev.

Persiapan vitamin asli D ₂ dan D ₃, dan metabolit aktif mereka adalah salah satu obat yang paling ditoleransi dan aman untuk pencegahan dan pengobatan osteoporosis. Faktor-faktor ini sangat penting karena fakta bahwa penggunaan vitamin D biasanya cukup lama (selama berbulan-bulan dan bahkan bertahun-tahun). Pengamatan klinis menunjukkan bahwa kejadian efek samping dengan penggunaan vitamin D asli ₂ dan D ₃, dan metabolit aktif mereka sebanding [52-54]. Frekuensi terjadinya hiperkalsemia dengan penggunaan alfacalcidol hanya 0,22% [55].

Pengalaman internasional dan domestik menggunakan metabolit aktif vitamin D - calcitriol dan alfacalcidol - untuk pencegahan dan pengobatan berbagai jenis dan bentuk osteoporosis, serta pencegahan jatuh dan patah tulang dirangkum dalam Tabel. 4 [7, 56].Jadi, persiapan vitamin D adalah sekelompok obat yang efektif dan aman yang digunakan terutama untuk penyakit, dalam patogenesis yang kekurangan vitamin D / ketidakcukupan dan metabolisme mineral terkait memainkan peran utama. Persiapan vitamin D asli, terutama dalam dosis fisiologis, karena koreksi endogen D defisiensi / defisiensi memiliki efek profilaksis dalam rakhitis, serta dalam proses osteoporosis - dapat mengurangi intensitasnya dan mencegah perkembangan fraktur. Penggunaan obat-obatan dari vitamin D asli dianjurkan terutama pada tipe pertama defisiensi D, karena kurangnya insolation dan suplai vitamin D dari makanan. Persiapan metabolit aktif vitamin D (alfacalcidol dan calcitriol) diindikasikan untuk kedua tipe D-defisiensi pertama dan kedua. Karena aktivitas farmakologis yang lebih tinggi dari obat vitamin D asli, mereka mampu mengatasi resistensi jaringan VDR ke agonis, mereka tidak perlu dimetabolisme di ginjal untuk menjadi aktif. Persiapan metabolit aktif vitamin D memiliki efek profilaksis dan terapeutik dalam berbagai jenis dan bentuk osteoporosis, mengurangi risiko jatuh; mereka dapat digunakan baik dalam monoterapi dan dalam kombinasi dengan agen anti-osteoporosis lainnya (misalnya, dengan bifosfonat, terapi penggantian hormon) dan garam kalsium. Pemilihan individu dosis calcitriol dan alfacalcidol memungkinkan meminimalkan risiko efek samping, yang, bersama dengan pencegahan patah tulang baru, penghapusan sindrom nyeri dan peningkatan aktivitas motorik, memberikan kontribusi untuk meningkatkan kualitas hidup pasien, terutama usia tua dan tua.

Tingginya tingkat defisiensi D pada populasi dan pembentukan hubungannya dengan sejumlah penyakit ekstraskeletal umum (kardiovaskular, onkologis, neurologis, dll.) Menentukan kelayakan penelitian lebih lanjut pada pembentukan pengobatan dengan obat-obatan dari kelompok metabolit aktif vitamin D.