Utama / Hipoplasia

Angiotensin

Angiotensin (Yunani. Angeion - kapal + lat. Tensio - tegangan) adalah oligopeptide aktif biologis yang meningkatkan tekanan darah; di dalam tubuh itu diproduksi dari serum α2-globulin di bawah pengaruh renin renin. Dengan penurunan suplai darah ginjal dan defisiensi ion natrium di dalam tubuh, renin disekresikan ke dalam darah, yang disintesis dalam alat juxtaglomerular ginjal. Sebagai proteinase, renin mempengaruhi serum α2-globulin (yang disebut hypertensinogen), dan decapeptide yang disebut angiotensin 1 terbelah. Di bawah pengaruh convertase (ACE), 2 asam amino (leucine dan histidine) dipisahkan dari molekul angiotenin I yang inert fisiologis. octapeptide aktif - angiotensin 2, yang memiliki aktivitas fisiologis tinggi. Banyak dari transformasi ini terjadi ketika darah melewati paru-paru. Perlu dicatat bahwa angiotensin dengan cepat dihancurkan oleh angiotensinase (khususnya, aminopeptidases), ini terjadi dengan memecah asam amino dari ujung N-terinal dari molekul peptida. Penting untuk mengetahui bahwa waktu paruh angiotensin adalah 60-120 detik. Angiotensinase ditemukan di banyak jaringan, namun, konsentrasi tertinggi mereka dalam eritrosit. Selain di atas, perlu ditambahkan bahwa ada mekanisme untuk menangkap molekul angiotensin oleh pembuluh-pembuluh organ internal. Kompleks berinteraksi zat aktif biologis membentuk apa yang disebut sistem renin-angiotensin-aldosteron, yang terlibat dalam pengaturan sirkulasi darah dan metabolisme air-garam.

Angiotensin larut dalam asam asetat glasial, dalam air dan etilena glikol, tetapi tidak larut dalam etanol, tidak larut dalam etil kloroform, eter; kolaps dalam cairan biologis dan dalam medium basa yang mengandung angiotensinase; memiliki aktivitas imunologi yang lemah. Angiotensin, tidak seperti norepinefrin, tidak menyebabkan pelepasan darah dari depot, dan kekuatan serta sifat dari efek vasokonstriktor jauh melebihi norepinefrin. Fakta ini dijelaskan oleh adanya reseptor angiotensin sensitif hanya di arteriol precapillary, yang tidak merata terletak di tubuh. Oleh karena itu, efek angiotensin pada pembuluh yang berbeda bervariasi. Efek pressor sistemik dimanifestasikan oleh penurunan aliran darah ginjal, usus, dan kutaneus dan peningkatan pada jantung, otak, dan kelenjar adrenalin. Potensiasi miokardium ventrikel kiri adalah hasil sekunder dari perubahan parameter hemodinamik, namun, harus dicatat bahwa dalam percobaan pada otot papillary, sedikit efek potensiasi langsung dari angiotensin 2 pada kerja jantung ditemukan. Dosis tinggi angiotensin 2 dapat memprovokasi penyempitan pembuluh di otak dan jantung. Angiotensin 2 memiliki efek langsung pada jantung dan pembuluh darah dan dimediasi melalui efek pada sistem saraf pusat dan kelenjar endokrin, meningkatkan sekresi norepinefrin adrenal dan adrenalin oleh kelenjar adrenal, yang meningkatkan reaksi simpatis vasokonstriktor dan efek pada norepinefrin eksogen. Efek angiotensin 2 pada otot usus menurun sebagai akibat dari blokade efek kolinergik atropin sulfat dan, sebaliknya, diperkuat oleh inhibitor kolinesterase. Reaksi kardiovaskular dasar untuk angiotensin 2 terbentuk sebagai akibat dari efek langsung pada otot polos pembuluh darah. Efek tekanan angiotensin 2 tetap ada setelah blokade reseptor α- dan β-adrenergik, setelah denervasi sinus karotid, pemotongan saraf vagus, meskipun tingkat keparahan reaksi ini dapat bervariasi secara signifikan. Pengaruh sistem saraf pada produksi angiotensin dalam serum dapat dilakukan melalui nada pembuluh vena, fluktuasi tekanan darah, dan mungkin sebagai akibat dari efek langsung pada produksi renin. Saraf adrenergik berakhir di dekat sel-sel kompleks juxtaglomerular.

Fungsi fisiologis angiotensin 2 dalam tubuh:

  1. menjaga tekanan darah pada tingkat normal, meskipun perbedaan asupan natrium di dalam tubuh;
  2. pencegahan penurunan tajam tekanan darah;
  3. pengaturan komposisi cairan ekstraseluler, terutama ion natrium dan kalium.

Angiotensin 2 mengaktifkan biosintesis aldosteron di kelenjar adrenal dan, pada gilirannya, reabsorpsi ion natrium di ginjal dan menyebabkan penundaan yang terakhir di dalam tubuh. Angiotensin 2 meningkatkan produksi vasopressin (ADH), yang berkontribusi terhadap pengawetan air dalam tubuh, karena mempengaruhi proses reabsorpsi air ginjal. Pada saat yang sama, angiotensin 2 menyebabkan sensasi haus. Angiotensin 2 merupakan faktor penting yang berkontribusi terhadap pemeliharaan homeostasis tubuh dalam kondisi kehilangan cairan, natrium, penurunan tekanan darah. Peningkatan aktivitas sistem renin-angiotensin mempengaruhi patogenesis bentuk-bentuk tertentu hipertensi arteri, penyakit jantung koroner, gagal jantung, gangguan sirkulasi serebral, dll. Angiotensin 2 juga berkontribusi pada peningkatan nada sistem saraf otonom, terutama divisi simpatetiknya, hipertrofi miokard, remodorasi miokard ventrikel, serta dinding pembuluh darah. Dalam farmakoterapi penyakit kardiovaskular ini, sangat penting untuk menekan efek angiotensin 2 pada organ target, yang dicapai dengan menggunakan β-adrenoreceptor blockers (menghambat pelepasan renin di ginjal dan, karenanya, pembentukan produk antara angiotensin 1), menggunakan ACE inhibitor (captopril, enalapril, lisinopril, perindopril, moxipipril, dll.), bloker reseptor angiotensin 2 (losartan, valsartan). Selain itu, persiapan angiotensin 2 (angiotensinamide) digunakan sebagai obat antihipotensi.

Senang mengetahui

© VetConsult +, 2015. Semua hak dilindungi undang-undang. Penggunaan materi apa pun yang dipasang di situs diizinkan dengan menyediakan tautan ke sumber daya. Ketika menyalin atau sebagian penggunaan bahan dari halaman situs, perlu untuk menempatkan hyperlink langsung ke mesin pencari yang terletak di subtitle atau di paragraf pertama artikel.

Gangguan hormonal

Judul

  • Seorang spesialis akan membantu Anda (15)
  • Masalah Kesehatan (13)
  • Kerontokan rambut (3)
  • Hipertensi. (1)
  • Hormon (33)
  • Diagnosis penyakit endokrin (40)
  • Kelenjar sekresi internal (8)
  • Infertilitas wanita (1)
  • Pengobatan (33)
  • Kegemukan. (23)
  • Infertilitas Pria (15)
  • Berita Kedokteran (4)
  • Patologi kelenjar tiroid (50)
  • Diabetes Mellitus (44)
  • Jerawat (3)
  • Patologi endokrin (18)

Angiotensin 1 dan 2

Ada konsep sistem renin-angiotensin-aldosteron.

  • renin dan angiotensin adalah hormon yang diproduksi di ginjal;
  • aldosterone - hormon adrenal. Kelenjar adrenal adalah sepasang kelenjar endokrin kecil yang terletak di atas ginjal dan terdiri dari dua lapisan - luar kortikal dan otak bagian dalam.

Fungsi utama dari ketiga hormon ini (renin, angiotensin, aldosteron) adalah mempertahankan volume konstan sirkulasi darah. Tetapi sistem ini memainkan peran utama dalam pengembangan hipertensi ginjal.

Darah yang memasuki ginjal memiliki protein yang disebut angiotensinogen. Hormon renin bekerja di atasnya, mengubahnya menjadi angiotensin 1 yang tidak aktif secara biologis, yang, di bawah tindakan lebih lanjut tanpa renin, berubah menjadi angiotensin aktif. 2. Hormon ini memiliki kemampuan untuk menyebabkan spasme pembuluh darah dan dengan demikian menyebabkan hipertensi ginjal.

Angiotensin II mengaktifkan pelepasan aldosteron oleh korteks adrenal. Pada saat yang sama, peningkatan kadar aldosteron dalam darah menyebabkan retensi natrium dalam tubuh (hipernatremia) dan peningkatan ekskresi kalium dalam urin, dan karenanya penurunan kandungan kalium dalam darah (hipokalemia). Aktivitas otot menurun, hipertensi arteri berkembang. Tingkat angiotensin dalam darah meningkat pada penyakit dan kondisi patologis berikut:

  • - peningkatan tekanan darah (hipertensi ginjal);
  • - Tumor ginjal yang memancarkan renin.

Tingkat angiotensin dalam darah berkurang pada penyakit dan kondisi patologis berikut:

  • - Sindrom Cohn (Conn) adalah penyakit langka yang disebabkan oleh adenoma (tumor jinak) dari korteks adrenal, yang mengeluarkan hormon aldosteron;
  • - dehidrasi;
  • - operasi pengangkatan ginjal.

Apa hasil tes darah untuk angiotensin 1 dan 2?

Angiotensin adalah hormon yang bertanggung jawab untuk meningkatkan tekanan darah melalui beberapa mekanisme. Termasuk dalam apa yang disebut RAAS (renin - angiotensin - aldosterone system).

Pada orang dengan tekanan darah tinggi, yang disebut periode aktivitas renin plasma dapat dicatat, yang dimanifestasikan pada tingkat konsentrasi angiotensin I.

Peran angiotensin dalam tubuh

Nama RAAS berasal dari huruf pertama dari senyawa penyusunnya: renin, angiotensin, dan aldosteron. Senyawa-senyawa ini saling terkait satu sama lain dan saling mempengaruhi konsentrasi masing-masing: renin merangsang produksi angiotensin, angiotensin meningkatkan produksi aldosteron, aldosteron dan angiotensin menghambat pelepasan renin. Renin adalah enzim yang diproduksi di ginjal, di ruang yang disebut glomerular.

Produksi renin merangsang, misalnya, hipovolemia (penurunan volume sirkulasi darah) dan penurunan konsentrasi ion natrium dalam plasma. Renin yang dilepaskan ke dalam darah bertindak pada angiotensinogen, yaitu salah satu protein plasma yang diproduksi terutama di hati.

Renin memecah angiotensinogen menjadi angiotensin I, yang merupakan prekursor untuk angiotensin II. Dalam aliran darah paru, di bawah aksi enzim yang disebut angiotensin-converting enzyme, angiotensin I diubah menjadi bentuk biologis aktif, yaitu angiotensin II.

Angiotensin II melakukan banyak peran dalam tubuh, khususnya:

  • merangsang pelepasan aldosteron dari korteks adrenal (hormon ini, pada gilirannya, mempengaruhi keseimbangan air-elektrolit, yang menyebabkan keterlambatan dalam tubuh ion natrium dan air, meningkatkan pelepasan ion kalium oleh ginjal - ini mengarah pada peningkatan volume sirkulasi darah, yaitu peningkatan volemia dan, akibatnya, peningkatan tekanan darah).
  • bertindak pada reseptor yang terletak di dinding pembuluh darah, yang mengarah pada penurunan pembuluh darah dan tekanan darah tinggi.
  • juga mempengaruhi sistem saraf pusat, meningkatkan produksi vasopresin atau hormon antidiuretik.

Tingkat darah angiotensin I dan angiotensin II

Penentuan aktivitas renin plasma adalah penelitian yang dilakukan pada pasien dengan hipertensi arteri. Studi ini terdiri dari menerima dari darah vena pasien setelah 6-8 jam tidur malam dengan diet yang mengandung 100-120 mmol garam per hari (ini adalah penelitian yang disebut tanpa aktivasi sekresi renin).

Penelitian dengan aktivasi sekresi renin adalah untuk menganalisis darah pasien setelah diet tiga hari dengan pembatasan asupan garam hingga 20 mmol per hari.

Penilaian tingkat angiotensin II dalam sampel darah dilakukan dengan menggunakan metode radioimmunoassay.

Standar penelitian tanpa aktivasi sekresi renin pada orang sehat adalah sekitar 1,5 ng / ml / jam, dalam penelitian setelah aktivasi, tingkat meningkat 3-7 kali.

Pertumbuhan angiotensin diamati:

  • pada individu dengan hipertensi arteri primer (yaitu hipertensi yang berkembang secara independen dan tidak mungkin untuk menentukan penyebabnya), pada pasien ini, mengukur tingkat angotensin dapat membantu Anda dalam memilih obat antihipertensi yang sesuai;
  • dengan hipertensi maligna;
  • iskemia ginjal, misalnya, selama penyempitan arteri ginjal;
  • pada wanita yang menggunakan kontrasepsi oral;
  • tumor penghasil renin.

Berkenaan dengan kandungan normal angiotensin I dan angiotensin II dalam darah, masing-masing, 11-88 pg / ml dan 12-36 pg / ml.

Angiotensin receptor blockers - apakah itu?

Peran hormon angiotensin untuk sistem kardiovaskular adalah ambigu dan sangat bergantung pada reseptor yang berinteraksi dengannya. Efek yang paling terkenal pada reseptor tipe pertama, yang menyebabkan vasokonstriksi, peningkatan tekanan darah, berkontribusi pada sintesis hormon aldosteron, yang mempengaruhi jumlah garam dalam darah dan volume darah yang beredar.

Fitur Hormon

Pembentukan angiotensin (angiotonin, hipertensi) terjadi melalui transformasi kompleks. Pendahulu hormon adalah protein angiotensinogen, yang sebagian besar menghasilkan hati. Protein ini milik serpinam, sebagian besar yang menghambat (menghambat) enzim yang memecah ikatan peptida antara asam amino dalam protein. Tetapi tidak seperti banyak dari mereka, angiotensinogen tidak memiliki efek pada protein lain.

Produksi protein meningkat di bawah pengaruh hormon adrenal (terutama kortikosteroid), estrogen, hormon tiroid tiroid, serta angiotensin II, di mana protein ini kemudian diubah. Apakah angiotensinogen tidak segera: pertama, di bawah pengaruh renin, yang menghasilkan arteriol pada glomeruli ginjal sebagai respons terhadap penurunan tekanan intrarenal, angiotensinogen diubah menjadi bentuk hormon pertama yang tidak aktif.

Kemudian ia dipengaruhi oleh angiotensin converting enzyme (ACE), yang terbentuk di paru-paru dan memotong dua asam amino terakhir darinya. Hasilnya adalah octapeptide aktif delapan asam amino, yang dikenal sebagai angiotonin II, yang ketika berinteraksi dengan reseptor, memiliki efek pada kardiovaskular, sistem saraf, kelenjar adrenal dan ginjal.

Pada saat yang sama, hipertensi tidak hanya memiliki efek vasokonstriktor dan merangsang produksi aldosteron, tetapi juga dalam jumlah besar di salah satu bagian otak, hipotalamus, meningkatkan sintesis vasopresin, yang mempengaruhi ekskresi air oleh ginjal, berkontribusi pada perasaan haus.

Reseptor hormon

Saat ini, beberapa tipe reseptor angiotonin II telah diidentifikasi. Reseptor terbaik yang diteliti adalah subtipe AT1 dan AT2. Sebagian besar efek pada tubuh, baik positif maupun negatif, terjadi ketika hormon berinteraksi dengan reseptor subtipe pertama. Mereka terletak di banyak jaringan, yang paling penting - di otot polos jantung, pembuluh darah, dan ginjal.

Mereka mempengaruhi penyempitan arteri kecil glomeruli ginjal, menyebabkan peningkatan tekanan di dalamnya, dan mempromosikan reabsorpsi (reabsorpsi) natrium di tubulus ginjal. Sintesis vasopresin, aldosteron, endotelin-1, kerja adrenalin dan noradrenalin sangat bergantung pada mereka, mereka juga ambil bagian dalam pelepasan renin.

Dampak negatif meliputi:

  • penghambatan apoptosis - apoptosis disebut proses yang dapat disesuaikan, di mana tubuh menyingkirkan sel-sel yang tidak perlu atau rusak, termasuk sel-sel ganas. Angiotonin dengan efek pada reseptor tipe pertama mampu memperlambat kerusakan pada sel-sel aorta dan pembuluh koroner;
  • peningkatan jumlah “kolesterol jahat” yang dapat memicu aterosklerosis;
  • stimulasi pertumbuhan dinding otot polos pembuluh darah;
  • peningkatan risiko pembekuan darah yang memperlambat aliran darah melalui pembuluh;
  • hiperplasia intima - penebalan lapisan dalam pembuluh darah;
  • Aktivasi remodeling jantung dan pembuluh darah, yang diekspresikan dalam kemampuan tubuh untuk mengubah strukturnya karena proses patologis, merupakan salah satu faktor hipertensi arteri.

Jadi, ketika sistem renin-angiotensin terlalu aktif, yang mengatur tekanan darah dan volume di dalam tubuh, reseptor AT1 memiliki efek langsung dan tidak langsung pada peningkatan tekanan darah. Mereka juga berdampak negatif pada sistem kardiovaskular, menyebabkan penebalan dinding arteri, peningkatan miokardium dan penyakit lainnya.

Reseptor subtipe kedua juga didistribusikan ke seluruh tubuh, sebagian besar ditemukan di sel janin, setelah lahir, jumlah mereka mulai berkurang. Beberapa penelitian menyatakan bahwa mereka memiliki dampak yang signifikan terhadap perkembangan dan pertumbuhan sel embrio, dan membentuk perilaku eksplorasi.

Terbukti bahwa jumlah reseptor subtipe kedua dapat meningkat dengan kerusakan pembuluh darah dan jaringan lain, gagal jantung, serangan jantung. Ini memungkinkan kami untuk menyatakan bahwa AT2 terlibat dalam regenerasi sel dan, tidak seperti AT1, meningkatkan apoptosis (kematian sel yang rusak).

Atas dasar ini, para peneliti menyarankan bahwa efek yang angiotonin miliki melalui reseptor subtipe kedua secara langsung berlawanan dengan efeknya pada tubuh melalui reseptor AT1. Sebagai hasil dari stimulasi AT2, terjadi vasodilasi (pelebaran arteri arteri dan pembuluh darah lainnya), peningkatan dinding otot jantung terhambat. Dampak dari reseptor ini pada tubuh hanya pada tahap penelitian, oleh karena itu, efeknya sedikit dipelajari.

Respons tubuh terhadap reseptor tipe-ketiga, yang ditemukan di dinding neuron, serta pada AT4, yang terletak di sel-sel endotel, juga hampir tidak diketahui, dan bertanggung jawab untuk perluasan dan pemulihan jaringan pembuluh darah, pertumbuhan jaringan dan penyembuhan setelah cedera. Juga, reseptor dari subspesies keempat ditemukan di dinding neuron, dan menurut asumsi bertanggung jawab untuk fungsi kognitif.

Perkembangan ilmuwan di bidang medis

Sebagai hasil dari penelitian bertahun-tahun tentang sistem renin-angiotensin, banyak obat yang telah dibuat, yang ditujukan pada efek yang ditargetkan pada bagian-bagian individual dari sistem ini. Para ilmuwan memberi perhatian khusus pada efek negatif pada organisme reseptor subtipe pertama, yang memiliki pengaruh besar pada perkembangan komplikasi kardiovaskular, dan mengatur tugas mengembangkan obat yang ditujukan untuk memblokir reseptor ini. Karena telah menjadi jelas bahwa dengan cara ini adalah mungkin untuk mengobati hipertensi arteri dan mencegah komplikasi kardiovaskular.

Selama perkembangan, menjadi jelas bahwa bloker reseptor angiotensin lebih efektif daripada penghambat enzim pengonversi angiotensin, karena mereka bertindak dalam beberapa arah sekaligus dan dapat bocor melalui sawar darah otak.

Ini memisahkan sistem saraf pusat dan peredaran darah, melindungi jaringan saraf dari patogen yang dibawa darah, racun, dan sel-sel sistem kekebalan tubuh, yang, karena kegagalan, mengidentifikasi otak sebagai jaringan asing. Ini juga merupakan penghalang untuk beberapa obat yang ditujukan untuk mengobati sistem saraf (tetapi itu kehilangan nutrisi dan unsur-unsur bioaktif).

Bloktor reseptor angiotensin, menembus penghalang, memperlambat proses mediator yang terjadi pada sistem saraf simpatetik. Akibatnya, pelepasan norepinefrin dihambat dan stimulasi reseptor adrenalin yang ditemukan dalam otot polos pembuluh darah berkurang. Ini menyebabkan peningkatan lumen pembuluh darah.

Selain itu, masing-masing obat memiliki karakteristiknya sendiri, misalnya, efek seperti itu pada tubuh secara khusus diucapkan di eprossartan, sedangkan efek dari blocker lain pada sistem saraf simpatis bertentangan.

Dengan metode ini, obat-obatan memblokir perkembangan efek yang dimiliki hormon pada tubuh melalui reseptor subtipe pertama, mencegah efek negatif angiotonin pada tonus vaskular, mempromosikan perkembangan balik hipertrofi ventrikel kiri dan mengurangi tekanan darah yang terlalu tinggi. Pemberian inhibitor yang berkepanjangan secara teratur menyebabkan penurunan hipertrofi kardiomiosit, proliferasi sel otot polos pembuluh darah, sel mesangial, dll.

Juga harus dicatat bahwa semua antagonis reseptor angiotensin dicirikan oleh tindakan selektif, yang ditujukan tepat pada reseptor pemblokiran subtipe pertama: mereka bertindak pada mereka ribuan kali lebih dari AT2. Selain itu, perbedaan pengaruh untuk losartan melebihi seribu kali, valsartan - dua puluh ribu kali.

Dengan peningkatan konsentrasi angiotensin, yang disertai dengan blokade reseptor AT1, sifat protektif hormon mulai terwujud. Mereka diekspresikan dalam stimulasi reseptor dari subtipe kedua, yang mengarah pada peningkatan lumen pembuluh darah, memperlambat proliferasi sel, dll.

Juga, dengan peningkatan jumlah angiotensin dari tipe pertama dan kedua, angiotonin- (1-7) terbentuk, yang juga memiliki efek vasodilator dan natriuretik. Ini mempengaruhi tubuh melalui reseptor ATX yang tidak teridentifikasi.

Jenis obat-obatan

Antagonis reseptor angiotensin biasanya dibagi dengan komposisi kimia, karakteristik farmakologis, metode pengikatan pada reseptor. Jika kita berbicara tentang struktur kimia, inhibitor dapat dibagi menjadi jenis berikut:

  • turunan bifenil dari tetrazole (losartan);
  • senyawa biphenyl netrazolovye (telmisartan);
  • Senyawa non-biphenyl nettrazol (eprosartan).

Sejauh aktivitas farmakologi yang bersangkutan, inhibitor dapat berupa sediaan aktif yang dicirikan oleh aktivitas farmakologis (valsartan). Atau menjadi prodrugs yang diaktifkan setelah transformasi di hati (candesartan cilexetil). Beberapa inhibitor mengandung metabolit aktif (produk metabolik), kehadiran yang ditandai dengan efek yang lebih kuat dan lebih abadi pada tubuh.

Dengan mekanisme pengikatan, obat-obatan dibagi menjadi mereka yang secara reversibel terikat pada reseptor (losartan, eprosartan), yaitu, dalam situasi tertentu, misalnya, ketika peningkatan jumlah angitensin terjadi sebagai respons terhadap penurunan sirkulasi darah, inhibitor dapat dipindahkan dari tempat pengikatan. Ada juga obat-obatan yang mengikat reseptor yang tidak dapat diubah.

Fitur asupan obat

Pasien diresepkan inhibitor reseptor angiotensin di hadapan hipertensi baik dalam bentuk yang lemah dan parah dari penyakit. Kombinasi dengan diuretik thiazide mampu meningkatkan efektivitas blocker, oleh karena itu, obat-obatan telah dikembangkan yang mengandung kombinasi obat-obatan ini.

Antagonis reseptor bukanlah obat yang bertindak cepat, mereka mempengaruhi tubuh dengan lancar, secara bertahap, efeknya berlangsung selama sekitar satu hari. Dengan terapi teratur, efek terapeutik diucapkan dapat dilihat setelah dua atau bahkan enam minggu setelah dimulainya terapi. Anda dapat mengambilnya, terlepas dari makanannya, untuk perawatan yang efektif cukup satu kali sehari.

Obat-obatan memiliki efek yang baik pada pasien, tanpa memandang jenis kelamin dan usia, termasuk pasien yang lebih tua. Tubuh ditoleransi dengan baik oleh semua jenis obat ini, yang memungkinkan untuk menggunakannya untuk pengobatan pasien dengan patologi kardiovaskular yang sudah ditemukan.

Blokir reseptor AT1 memiliki kontraindikasi dan peringatan. Mereka dilarang untuk orang-orang dengan intoleransi individu terhadap komponen obat, wanita hamil dan selama menyusui: mereka dapat menyebabkan perubahan patologis pada tubuh bayi, yang mengakibatkan kematiannya di rahim atau setelah lahir (ini didirikan selama percobaan pada hewan). Juga, jangan merekomendasikan penggunaan obat-obatan ini untuk pengobatan anak-anak: sejauh obat-obatan aman bagi mereka, itu belum ditentukan.

Dengan hati-hati, dokter meresepkan inhibitor kepada orang-orang yang memiliki volume sirkulasi darah yang berkurang, atau tes telah menunjukkan jumlah natrium yang berkurang dalam darah. Ini biasanya terjadi pada terapi diuretik, jika orang tersebut sedang menjalani diet bebas garam, dengan diare. Dengan hati-hati Anda perlu menggunakan obat untuk stenosis aorta atau mitral, kardiomiopati hipertrofik obstruktif.

Adalah tidak diinginkan untuk minum obat untuk orang-orang yang menjalani hemodialisis (suatu metode ekstrarenal untuk membersihkan darah untuk gagal ginjal). Jika pengobatan diresepkan dengan latar belakang penyakit ginjal, pemantauan terus menerus konsentrasi kalium dan serum radang diperlukan. Obat ini tidak efektif jika tes menunjukkan peningkatan jumlah aldosteron dalam darah.

Angiotensin 2 dan regulasi tekanan darah

Angiotensin 2 adalah protein yang memulai peningkatan tekanan darah.

Iskemia sel ginjal, serta peningkatan nada dari sistem saraf otonom simpatik (ANS), memulai sintesis dan sekresi ke dalam darah juxta oleh sel-sel ginjal glomerulus dari enzim renin.

Renin dalam darah membagi protein angiotensinogen (ATG) lain untuk membentuk protein angiotensin 1 (AT1), yang terdiri dari 10 asam amino (decapeptide).

Enzim darah lain, APP (Angiotensin converting enzyme, Angiotensinconvertin enzyme (ACE), Lung Conversion Factor E), memotong dua asam amino ekor dari AT1 menjadi 8 protein asam amino (oktapeptida) yang disebut angiotensin 2 (AT2). Kemampuan untuk membentuk angiotensin 2 dari AT1 juga memiliki enzim lain - chymase, cathepsin G, tonin dan protease serin lainnya, tetapi pada tingkat lebih rendah. Epiphysis otak mengandung banyak chymase, yang mengubah AT1 menjadi AT2. Sebagian besar angiotensin 2 terbentuk dari angiotensin 1 di bawah pengaruh ACE. Pembentukan AT2 dari AT1c menggunakan chymases, cathepsin G, tonin dan protease serin lainnya disebut sebagai cara alternatif pembentukan AT2. ACE hadir dalam darah dan di semua jaringan tubuh, tetapi ACE terutama disintesis di paru-paru. ACE adalah kininase, sehingga memecah kinin, yang dalam tubuh memiliki efek vasodilator.

Angiotensin 2 memberikan efeknya pada sel-sel tubuh melalui protein pada permukaan sel, yang disebut reseptor angiotensin (reseptor AT). Reseptor AT memiliki tipe yang berbeda: reseptor AT1, reseptor AT2, reseptor AT3, reseptor AT4, dan lain-lain. AT2 memiliki afinitas tertinggi untuk reseptor AT1. Oleh karena itu, pertama-tama, AT2 masuk ke dalam hubungan dengan reseptor AT1. Sebagai akibat dari hubungan ini, proses terjadi yang mengarah pada peningkatan tekanan darah (BP). Jika tingkat AT2 tinggi, dan tidak ada reseptor AT1 gratis (tidak terkait dengan AT2), AT2 berikatan dengan reseptor AT2, yang memiliki afinitas yang lebih rendah. Menghubungkan AT2 ke reseptor AT2 memicu proses yang berlawanan yang mengarah pada penurunan tekanan darah.

Angiotensin 2 (AT2) bergabung dengan reseptor AT1:

  1. Ini memiliki efek vasokonstriktor yang sangat kuat dan berkepanjangan pada pembuluh (hingga beberapa jam), sehingga meningkatkan resistensi pembuluh darah, dan oleh karena itu, tekanan arteri (BP). Sebagai hasil dari kombinasi AT2 dengan reseptor AT1 sel-sel pembuluh darah, proses kimia dipicu, menghasilkan pengurangan sel-sel otot polos dari selubung tengah, pembuluh-pembuluh menyempit (spasme pembuluh-pembuluh terjadi), diameter internal pembuluh darah (pembuluh lumen) menurun, dan resistensi pembuluh darah meningkat. Dengan dosis hanya 0,001 mg AT2, itu dapat meningkatkan tekanan darah lebih dari 50 mm Hg.
  2. Ini memulai retensi natrium dan air dalam tubuh, yang meningkatkan volume sirkulasi darah, dan, oleh karena itu, tekanan darah. Angiotensin 2 bekerja pada sel glomerulus dari kelenjar adrenal. Sebagai hasil dari tindakan ini, sel-sel zona glomerulus kelenjar adrenal mulai mensintesis dan melepaskan hormon aldosteron (mineralokortikoid) ke dalam darah. AT2 mempromosikan pembentukan aldosteron dari kortikosteron melalui aksi pada aldosteron sintetase. Aldosterone meningkatkan reabsorpsi (penyerapan) natrium, dan oleh karena itu, air dari tubulus ginjal ke dalam darah. Ini mengarah pada:
    • retensi air dalam tubuh, dan oleh karena itu, peningkatan volume sirkulasi darah dan peningkatan tekanan darah;
    • penundaan dalam tubuh natrium mengarah pada fakta bahwa natrium memasuki sel-sel endotel yang menutupi pembuluh darah dari dalam. Meningkatkan konsentrasi natrium dalam sel menyebabkan peningkatan jumlah air dalam sel. Sel-sel endotel meningkatkan volume (membengkak, "membengkak"). Ini mengarah pada penyempitan lumen pembuluh darah. Mengurangi lumen pembuluh meningkatkan daya tahannya. Peningkatan resistensi pembuluh darah meningkatkan kekuatan detak jantung. Selain itu, retensi natrium - meningkatkan sensitivitas reseptor AT1 ke AT2. Ini mempercepat dan meningkatkan efek vasokonstriktor AT2. Semua ini menyebabkan peningkatan total tekanan darah
  3. merangsang sel-sel hipotalamus untuk mensintesis dan melepaskan ke dalam darah vasopresin hormon antidiuretik dan sel-sel adenohipofisis (kelenjar pituitari anterior) adrenocorticotropic hormone (ACTH). Vasopressin memiliki:
    1. tindakan vasokonstriktor;
    2. mempertahankan air dalam tubuh, meningkat sebagai akibat dari ekspansi reabsorpsi pori-pori interselular (penyerapan) air dari tubulus ginjal ke dalam darah. Hal ini menyebabkan peningkatan volume sirkulasi darah;
    3. meningkatkan aksi vasokonstriktor katekolamin (adrenalin, norepinefrin) dan angiotensin 2.

    ACTH menstimulasi sintesis sel-sel dalam zona sinar dari lapisan kortikal dari glukokortikoid adrenal: kortisol, kortison, kortikosteron, 11-deoksikortisol, 11-dehidrokortikosteron. Kortisol memiliki efek biologis terbesar. Kortisol tidak memiliki aksi vasokonstriktor, tetapi meningkatkan aksi vasokontriktif dari hormon adrenalin dan noradrenalin, disintesis oleh sel-sel zona puchal dari lapisan kortikal kelenjar adrenal.

  4. adalah kininase, sehingga menghancurkan kinin, yang dalam tubuh memiliki efek vasodilator.

Dengan peningkatan tingkat angiotensin 2, sensasi haus, mulut kering dapat muncul di dalam darah.

Dengan peningkatan berkepanjangan dalam darah dan jaringan AT2:

  1. sel otot polos pembuluh darah untuk waktu yang lama berada dalam keadaan kontraksi (kontraksi). Akibatnya, hipertrofi (penebalan) sel otot polos berkembang dan pembentukan berlebihan serat kolagen - dinding pembuluh darah menebal, diameter internal pembuluh darah menurun. Dengan demikian, hipertrofi lapisan otot pembuluh darah, yang telah berkembang di bawah pengaruh berkepanjangan pada pembuluh sejumlah AT2 dalam darah, meningkatkan resistensi perifer dari pembuluh darah, dan oleh karena itu, tekanan darah;
  2. untuk waktu yang lama, jantung dipaksa untuk berkontraksi dengan kekuatan yang lebih besar untuk memompa lebih banyak darah dan mengatasi hambatan yang lebih besar dari pembuluh spastik. Ini mengarah pertama ke pengembangan hipertrofi otot jantung, untuk peningkatan ukurannya, untuk peningkatan ukuran jantung (lebih dari ventrikel kiri), dan kemudian penipisan sel otot jantung (miokardiosit), distrofi mereka (miokardiodistrofi), yang mengakibatkan kematian dan penggantian dengan jaringan ikat (kardiosklerosis). ), yang akhirnya mengarah pada gagal jantung;
  3. spasme berkepanjangan pembuluh darah dalam kombinasi dengan hipertrofi dari lapisan otot pembuluh darah menyebabkan kerusakan suplai darah ke organ dan jaringan. Ginjal, otak, penglihatan, dan jantung terutama menderita kekurangan pasokan darah. Suplai darah yang tidak cukup ke ginjal untuk waktu yang lama menyebabkan sel-sel ginjal mengalami degenerasi (kelelahan), kematian dan penggantian dengan jaringan ikat (nefrosklerosis, kerutan ginjal), kerusakan fungsi ginjal (gagal ginjal). Ketiadaan pasokan darah ke otak menyebabkan kemerosotan kemampuan intelektual, memori, kemampuan bersosialisasi, kinerja, gangguan emosi, gangguan tidur, sakit kepala, pusing, rasa tinnitus, gangguan sensorik, dan gangguan lainnya. Suplai darah tidak mencukupi ke jantung - ke penyakit jantung koroner (angina, infark miokard). Suplai darah yang tidak mencukupi ke retina - gangguan penglihatan yang progresif;
  4. sensitivitas sel-sel tubuh terhadap insulin menurun (resistensi insulin sel) - inisiasi onset dan perkembangan diabetes tipe 2. Resistensi insulin menyebabkan peningkatan insulin dalam darah (hiperinsulinemia). Hiperinsulinemia yang berkepanjangan menyebabkan peningkatan tekanan darah yang persisten - hipertensi arteri, karena mengakibatkan:
    • untuk retensi natrium dan air dalam tubuh - peningkatan volume sirkulasi darah, peningkatan resistensi vaskular, peningkatan kekuatan kontraksi jantung - peningkatan tekanan darah;
    • hipertrofi sel otot polos pembuluh darah - peningkatan resistensi perifer pembuluh darah - peningkatan tekanan darah;
    • untuk peningkatan kandungan ion kalsium di dalam sel - peningkatan resistensi perifer pembuluh darah - peningkatan tekanan darah;
    • untuk meningkatkan nada sistem saraf otonom simpatik - peningkatan resistensi perifer pembuluh darah, peningkatan volume sirkulasi darah, peningkatan kekuatan kontraksi jantung - peningkatan tekanan darah;

Angiotensin 2 mengalami pembelahan enzimatik lebih lanjut oleh glutamil aminopeptidase untuk membentuk Angiotensin 3, yang terdiri dari 7 asam amino. Angiotensin 3 memiliki efek vasokonstriksi kurang dari angiotensin 2, dan kemampuan untuk merangsang sintesis aldosteron lebih kuat. Angiotensin 3 dipecah oleh enzim arginine aminopeptidase ke angiotensin 4, yang terdiri dari 6 asam amino.

Kelompok farmakologis - antagonis reseptor Angiotensin II (AT1-subtipe)

Persiapan subkelompok dikecualikan. Aktifkan

Deskripsi

Antagonis reseptor angiotensin II, atau bloker AT1-reseptor - salah satu kelompok baru obat antihipertensi. Ini menggabungkan obat yang memodulasi fungsi sistem renin-angiotensin-aldosteron (Raas) melalui interaksi dengan reseptor angiotensin.

RAAS memainkan peran penting dalam pengaturan tekanan darah, patogenesis hipertensi arteri dan gagal jantung kronis (CHF), serta sejumlah penyakit lainnya. Angiotensin (dari angio - vascular dan tensio - stress) - peptida yang terbentuk di dalam tubuh dari angiotensinogen, yang merupakan glikoprotein (alfa).2-globulin) plasma darah, disintesis di hati. Di bawah pengaruh renin (enzim yang terbentuk di aparat juxtaglomerular ginjal), sebuah polipeptida angiotensinogen yang tidak memiliki aktivitas pressor, dihidrolisis untuk membentuk angiotensin I, dekapeptida yang tidak aktif secara biologis yang dengan mudah mengalami transformasi lebih lanjut. Di bawah aksi enzim angiotensin-converting (ACE) yang terbentuk di paru-paru, angiotensin I diubah menjadi oktapeptida - angiotensin II, yang merupakan senyawa pressor endogen yang sangat aktif.

Angiotensin II adalah peptida efektor utama RAAS. Ini memiliki efek vasokonstriktor yang kuat, meningkatkan tinju bulat, menyebabkan peningkatan tekanan darah yang cepat. Selain itu, merangsang sekresi aldosteron, dan dalam konsentrasi tinggi meningkatkan sekresi hormon antidiuretik (peningkatan reabsorpsi natrium dan air, hipervolemia) dan menyebabkan aktivasi simpatik. Semua efek ini berkontribusi pada perkembangan hipertensi.

Angiotensin II cepat dimetabolisme (paruh waktu 12 menit) dengan partisipasi aminopeptidase A dengan pembentukan angiotensin III dan lebih lanjut di bawah pengaruh aminopeptidase N - angiotensin IV, yang memiliki aktivitas biologis. Angiotensin III merangsang produksi aldosteron oleh kelenjar adrenal, memiliki aktivitas inotropik positif. Angiotensin IV diduga terlibat dalam pengaturan hemostasis.

Diketahui bahwa selain aliran darah sistemik RAAS, aktivasi yang mengarah pada efek jangka pendek (termasuk seperti vasokonstriksi, peningkatan tekanan darah, sekresi aldosteron), ada RAAS lokal (jaringan) di berbagai organ dan jaringan, termasuk di jantung, ginjal, otak, pembuluh darah. Peningkatan aktivitas jaringan RAAS menyebabkan efek jangka panjang angiotensin II, yang memanifestasikan perubahan struktural dan fungsional pada organ target dan mengarah pada pengembangan proses patologis seperti hipertrofi miokard, myofibrosis, lesi aterosklerotik pembuluh darah otak, kerusakan ginjal, dll.

Saat ini, telah ditunjukkan bahwa pada manusia, di samping jalur ACE-dependent mengkonversi angiotensin I ke angiotensin II, ada cara alternatif - dengan partisipasi chymases, cathepsin G, tonin, dan protease serin lainnya. Chymases, atau protease yang mirip dengan chymotrypsin, adalah glikoprotein dengan berat molekul sekitar 30.000. Chymases memiliki spesifisitas yang tinggi untuk angiotensin I. Dalam berbagai organ dan jaringan, baik ACE-dependent atau cara-cara alternatif untuk membentuk angiotensin II mendominasi. Dengan demikian, protease serin jantung, DNA dan mRNA-nya terdeteksi pada jaringan miokard manusia. Pada saat yang sama, jumlah terbesar enzim ini terkandung dalam miokardium ventrikel kiri, di mana jalur chymase menyumbang lebih dari 80%. Pembentukan angiotensin II yang bergantung pada lisasi bergantung pada interstitium miokard, adventitia, dan media vaskular, sementara ACE-dependent - dalam plasma.

Angiotensin II juga dapat dibentuk langsung dari angiotensinogen melalui reaksi yang dikatalisasi oleh aktivator plasminogen jaringan, tonin, cathepsin G, dll.

Diyakini bahwa aktivasi jalur alternatif untuk pembentukan angiotensin II memainkan peran besar dalam proses remodeling kardiovaskular.

Efek fisiologis angiotensin II, seperti angiotensin aktif biologis lainnya, direalisasikan pada tingkat sel melalui reseptor angiotensin spesifik.

Sampai saat ini, keberadaan beberapa subtipe reseptor angiotensin telah ditetapkan: АТ1, AT2, AT3 dan AT4 dan lainnya

Pada manusia, dua subtipe dari reseptor angiotensin II yang terikat pada membran, reseptor G-protein yang terkait dengan G-protein telah diidentifikasi dan paling banyak dipelajari: AT subtipe.1 dan AT2.

AT1-reseptor terlokalisasi di berbagai organ dan jaringan, terutama di otot polos pembuluh darah, jantung, hati, korteks adrenal, ginjal, paru-paru, di beberapa area otak.

Sebagian besar efek fisiologis angiotensin II, termasuk efek samping, dimediasi oleh AT1-reseptor:

- vasokonstriksi arteri, termasuk vasokonstriksi arteriol glomerular ginjal (terutama yang keluar), peningkatan tekanan hidrolis pada glomeruli ginjal,

- peningkatan reabsorpsi natrium di tubulus ginjal proksimal,

- sekresi aldosteron oleh korteks adrenal,

- sekresi vasopresin, endotelin-1,

- peningkatan pelepasan norepinefrin dari ujung saraf simpatik, aktivasi sistem simpatetik-adrenal,

- proliferasi sel otot polos pembuluh darah, hiperplasia intima, hipertrofi kardiomiosit, stimulasi proses remodeling pembuluh darah dan jantung.

Pada hipertensi dengan latar belakang aktivasi berlebihan RAAS, AT dimediasi1-reseptor, efek angiotensin II secara langsung atau tidak langsung berkontribusi pada peningkatan tekanan darah. Selain itu, stimulasi reseptor ini disertai dengan efek merusak angiotensin II pada sistem kardiovaskular, termasuk perkembangan hipertrofi miokard, penebalan dinding arteri, dll.

Efek angiotensin II dimediasi oleh antibodi2-reseptor telah ditemukan hanya dalam beberapa tahun terakhir.

Sejumlah besar AT2-reseptor yang ditemukan di jaringan janin (termasuk di otak). Pada periode pascanatal, jumlah AT2-reseptor dalam jaringan manusia berkurang. Studi eksperimental, khususnya pada tikus di mana pengkodean gen AT terganggu2-reseptor menunjukkan partisipasi mereka dalam proses pertumbuhan dan pematangan, termasuk proliferasi dan diferensiasi sel, perkembangan jaringan embrionik, dan pembentukan perilaku eksplorasi.

AT2-reseptor ditemukan di jantung, pembuluh darah, kelenjar adrenal, ginjal, beberapa area otak, organ reproduksi, termasuk di uterus, atrezirovanny folikel ovarium, serta di kulit luka. Ini menunjukkan bahwa jumlah AT2-reseptor dapat meningkat dengan kerusakan jaringan (termasuk pembuluh darah), infark miokard, gagal jantung. Dipercaya bahwa reseptor ini mungkin terlibat dalam proses regenerasi jaringan dan kematian sel terprogram (apoptosis).

Studi terbaru menunjukkan bahwa efek kardiovaskular dari angiotensin II dimediasi oleh AT2-reseptor, efek sebaliknya yang disebabkan oleh eksitasi pada1-reseptor, dan relatif ringan. AT stimulasi2-reseptor disertai dengan vasodilatasi, penghambatan pertumbuhan sel, termasuk supresi proliferasi sel (sel-sel otot endotel dan halus dari dinding pembuluh darah, fibroblas, dll), penghambatan hipertrofi kardiomiosit.

Peran fisiologis reseptor angiotensin II tipe kedua (AT2) pada manusia dan hubungan mereka dengan homeostasis kardiovaskular saat ini tidak sepenuhnya dipahami.

Antagonis AT sangat selektif disintesis2-reseptor (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), yang digunakan dalam studi eksperimental RAAS.

Reseptor angiotensin lain dan perannya pada manusia dan hewan kurang dipahami.

Subtipe AT diisolasi dari kultur sel mesangium tikus.1-reseptor - AT1a dan AT1b, perbedaan afinitas dengan agonis peptida angiotensin II (subtipe ini tidak ditemukan pada manusia). AT diisolasi dari plasenta tikus.1s-subtipe reseptor, peran fisiologis yang belum jelas.

AT3-reseptor dengan afinitas untuk angiotensin II telah ditemukan pada membran neuron, fungsinya tidak diketahui. AT4-reseptor yang ditemukan pada sel endotel. Berinteraksi dengan reseptor-reseptor ini, angiotensin IV menstimulasi pelepasan inhibitor tipe-1 aktivator plasminogen dari endothelium. AT4-reseptor juga ditemukan pada membran neuron, termasuk. di hipotalamus, mungkin di otak, mereka memediasi fungsi kognitif. Tropis ke AT4-selain angiotensin IV, angiotensin III juga memiliki reseptor.

Studi jangka panjang RAAS tidak hanya mengungkapkan pentingnya sistem ini dalam pengaturan homeostasis, dalam perkembangan patologi kardiovaskular, dan pengaruh pada fungsi organ target, di antaranya jantung, pembuluh darah, ginjal dan otak yang paling penting, tetapi juga mengarah pada penciptaan obat-obatan. sengaja bertindak pada tautan individu RAAS.

Dasar ilmiah untuk pembuatan obat yang bekerja dengan memblokir reseptor angiotensin adalah studi tentang inhibitor angiotensin II. Studi eksperimental menunjukkan bahwa antagonis angiotensin II, mampu menghalangi pembentukan atau tindakannya dan dengan demikian mengurangi aktivitas RAAS, adalah penghambat pembentukan angiotensinogen, inhibitor sintesis renin, inhibitor pembentukan atau aktivitas ACE, antibodi, antagonis reseptor angiotensin, termasuk senyawa non-peptida sintetik, antibodi pemblokiran spesifik1-reseptor, dll.

Blocker pertama reseptor angiotensin II, yang diperkenalkan ke dalam praktik terapeutik pada tahun 1971, adalah saralazine, suatu senyawa peptida yang mirip dalam struktur angiotensin II. Saralazin memblokir aksi pressor dari angiotensin II dan menurunkan nada pembuluh perifer, mengurangi aldosteron plasma, menurunkan tekanan darah. Namun, pada pertengahan tahun 70-an. Pengalaman dengan saralazina menunjukkan bahwa ia memiliki sifat-sifat agonis parsial dan dalam beberapa kasus memberikan efek yang kurang dapat diprediksi (dalam bentuk hipotensi berlebihan atau hipertensi). Pada saat yang sama, efek hipotensi yang baik dimanifestasikan dalam kondisi yang berhubungan dengan tingkat renin yang tinggi, sementara dengan latar belakang tingkat rendah angiotensin II atau dengan injeksi cepat, tekanan darah meningkat. Karena adanya sifat agonistik, serta karena kompleksitas sintesis dan kebutuhan untuk pemberian parenteral, Saralazine tidak menerima aplikasi praktis yang luas.

Pada awal 1990-an, antagonis selektif non-peptida pertama disintesis.1-reseptor, efektif bila diambil secara lisan - losartan, yang telah menerima penggunaan praktis sebagai agen antihipertensi.

Saat ini, beberapa antibodi selektif non-peptida sintetis digunakan atau menjalani uji klinis dalam praktik medis dunia.1-blocker - valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan dan tazosartan belum terdaftar di Rusia).

Ada beberapa klasifikasi antagonis reseptor angiotensin II: oleh struktur kimia, fitur farmakokinetik, mekanisme pengikatan reseptor, dll.

Menurut struktur kimia blocker non-peptida AT1-reseptor dapat dibagi menjadi 3 kelompok utama:

- derivatif biphenyl tetrazole: losartan, irbesartan, candesartan, valsartan, tazosartan;

- senyawa bifenil nettrazolovye - telmisartan;

- Senyawa non-bifenil nettrazol - eprosartan.

Menurut adanya aktivitas farmakologi, AT blocker1-reseptor dibagi menjadi bentuk sediaan aktif dan prodrugs. Dengan demikian, valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan sendiri memiliki aktivitas farmakologis, sedangkan candesartan cilexetil menjadi aktif hanya setelah transformasi metabolik di hati.

Selain itu, AT1-bloker berbeda tergantung pada ada atau tidak adanya metabolit aktif. Metabolit aktif tersedia di losartan dan tazosartan. Misalnya, metabolit aktif losartan - EXP-3174 memiliki efek yang lebih kuat dan tahan lama daripada losartan (oleh aktivitas farmakologi, EXP-3174 melebihi losartan sebanyak 10–40 kali).

Menurut mekanisme pengikatan reseptor, AT bloker1-reseptor (serta metabolit aktif mereka) dibagi menjadi antagonis angiotensin II kompetitif dan nonkompetitif. Jadi, losartan dan eprosartan secara reversibel terikat pada AT.1-reseptor dan antagonis kompetitif (yaitu, dalam kondisi tertentu, misalnya, dengan peningkatan kadar angiotensin II sebagai respons terhadap penurunan BCC, dapat dipindahkan dari situs pengikatan), sedangkan valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan, dan metabolit aktif losartan EXP −3174 bertindak sebagai antagonis nonkompetitif dan mengikat reseptor ireversibel.

Efek farmakologis dari kelompok obat ini adalah karena penghapusan efek kardiovaskular dari angiotensin II, termasuk. vazopressorny.

Dipercaya bahwa efek antihipertensi dan efek farmakologis lainnya dari antagonis reseptor angiotensin II diwujudkan dalam beberapa cara (satu langsung dan beberapa mediasi).

Mekanisme utama tindakan obat dalam kelompok ini dikaitkan dengan blokade AT1-reseptor. Semua dari mereka adalah antagonis yang sangat selektif dari AT1-reseptor. Hal ini menunjukkan bahwa afinitas mereka untuk AT1- melebihi AT2-seribu kali untuk reseptor: untuk losartan dan eprosartan lebih dari seribu kali, telmisartan - lebih dari 3 ribu, irbesartan - 8,5 ribu, metabolit aktif losartan EXP - 3174 dan candesartan - 10 ribu, olmesartan - 12, 5 ribu, valsartan - 20 ribu kali.

AT blokade1-reseptor mengganggu perkembangan efek angiotensin II yang dimediasi oleh reseptor ini, yang mencegah efek buruk angiotensin II pada tonus vaskular dan disertai dengan penurunan tekanan darah tinggi. Penggunaan jangka panjang dari obat-obat ini menyebabkan melemahnya efek proliferasi angiotensin II dalam kaitannya dengan sel otot polos vaskular, sel mesangial, fibroblas, penurunan hipertrofi kardiomiosit, dll.

Diketahui bahwa AT1-reseptor dari aparat juxtaglomerular ginjal yang terlibat dalam regulasi pelepasan renin (sesuai dengan prinsip umpan balik negatif). AT blokade1-reseptor menyebabkan peningkatan kompensasi dalam aktivitas renin, peningkatan produksi angiotensin I, angiotensin II, dan lain-lain.

Dalam kondisi kandungan angiotensin II yang tinggi pada latar belakang blokade AT1-reseptor memanifestasikan sifat pelindung peptida ini, diwujudkan melalui stimulasi AT2-reseptor dan diekspresikan dalam vazodilatatsii, memperlambat proses proliferatif, dll.

Selain itu, dengan latar belakang tingkat angiotensins I dan II yang meningkat, angiotensin- (1–7) terbentuk. Angiotensin- (1-7) terbentuk dari angiotensin I di bawah aksi endopeptidase netral dan dari angiotensin II di bawah aksi endopeptidase prolyl dan merupakan peptida RAAS effector lain yang memiliki efek vasodilatasi dan natriuretik. Efek dari angiotensin- (1–7) dimediasi melalui apa yang disebut, belum diidentifikasi, ATx reseptor.

Studi terbaru tentang disfungsi endotel pada hipertensi arteri menunjukkan bahwa efek kardiovaskular dari bloker reseptor angiotensin juga dapat dikaitkan dengan modulasi endothelium dan efek pada produksi nitrat oksida (NO). Data eksperimen yang diperoleh dan hasil studi klinis individu agak kontradiktif. Mungkin dengan latar belakang blokade AT1-reseptor, meningkatkan sintesis bergantung endotelium dan pelepasan oksida nitrat, yang berkontribusi terhadap vasodilatasi, mengurangi agregasi trombosit dan mengurangi proliferasi sel.

Dengan demikian, blokade spesifik AT1-reseptor memungkinkan Anda untuk memberikan efek antihipertensi dan organoprotektif yang jelas. Terhadap blokade AT1-reseptor menghambat efek buruk angiotensin II (dan angiotensin III, yang memiliki afinitas untuk reseptor angiotensin II) pada sistem kardiovaskular dan, mungkin, efek perlindungannya dimanifestasikan (dengan menstimulasi AT2-reseptor), dan juga mengembangkan efek angiotensin- (1-7) dengan merangsang ATx-reseptor. Semua efek ini berkontribusi pada vasodilatasi dan melemahnya efek proliferasi angiotensin II dalam kaitannya dengan vaskular dan sel jantung.

AT antagonis1-reseptor dapat menembus penghalang darah-otak dan menghambat aktivitas proses mediator dalam sistem saraf simpatik. Memblokir presinaptik AT1-reseptor neuron simpatik dalam sistem saraf pusat, mereka menghambat pelepasan norepinefrin dan mengurangi stimulasi reseptor adrenergik otot polos pembuluh darah, yang menyebabkan vasodilatasi. Studi eksperimental menunjukkan bahwa mekanisme tambahan dari tindakan vasodilatasi lebih bersifat eprosartan. Data tentang efek losartan, irbesartan, valsartan, dan lain-lain pada sistem saraf simpatetik (yang dimanifestasikan pada dosis melebihi yang terapeutik) sangat bertentangan.

Semua bloker reseptor AT1 bertindak secara bertahap, efek antihipertensi berkembang dengan lancar, dalam beberapa jam setelah mengambil dosis tunggal, dan berlangsung hingga 24 jam. Dengan penggunaan teratur, efek terapeutik yang diucapkan biasanya dicapai dalam 2-4 minggu (hingga 6 minggu) pengobatan.

Fitur farmakokinetik kelompok obat ini membuat penggunaannya nyaman bagi pasien. Obat-obatan ini dapat diminum terlepas dari makanannya. Dosis tunggal cukup untuk memastikan efek antihipertensi yang baik di siang hari. Mereka sama-sama efektif pada pasien dengan jenis kelamin dan usia yang berbeda, termasuk pasien yang lebih tua dari 65 tahun.

Studi klinis menunjukkan bahwa semua bloker reseptor angiotensin memiliki efek organoprotektif tinggi antihipertensi dan diucapkan, tolerabilitas yang baik. Ini memungkinkan penggunaannya, bersama dengan obat antihipertensi lainnya, untuk pengobatan pasien dengan kelainan kardiovaskular.

Indikasi utama untuk penggunaan klinis penghambat reseptor angiotensin II adalah pengobatan hipertensi arteri dengan berbagai tingkat keparahan. Monoterapi dimungkinkan (pada hipertensi arteri ringan) atau dalam kombinasi dengan antihipertensi lain (dalam bentuk sedang dan berat).

Saat ini, berdasarkan rekomendasi WHO / MOG (Masyarakat Internasional untuk Hipertensi), preferensi diberikan pada terapi kombinasi. Yang paling rasional untuk antagonis reseptor angiotensin II adalah kombinasi mereka dengan diuretik tiazid. Menambahkan diuretik dalam dosis rendah (misalnya, 12,5 mg hidroklorotiazid) meningkatkan efektivitas terapi, yang dikonfirmasi oleh hasil penelitian multisenter acak. Dibuat persiapan yang meliputi kombinasi - Gizaar (losartan + hydrochlorothiazide), Ko Diovan (valsartan + hydrochlorothiazide) Koaprovel (irbesartan + hydrochlorothiazide), Atacand Plus (candesartan + hydrochlorothiazide) Mikardis Plus (telmisartan + hydrochlorothiazide), dll.

Sejumlah studi multisenter (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, dll.) Telah menunjukkan keefektifan penggunaan antagonis AT tertentu.1-reseptor untuk CHF. Hasil penelitian ini ambigu, tetapi secara umum mereka menunjukkan efikasi yang tinggi dan toleransi yang lebih baik (dibandingkan dengan ACE inhibitor).

Hasil penelitian eksperimental dan klinis menunjukkan bahwa bloker reseptor AT1-subtipe tidak hanya mencegah proses remodeling kardiovaskular, tetapi juga menyebabkan perkembangan reverse hipertrofi ventrikel kiri (LVH). Secara khusus, itu menunjukkan bahwa dengan terapi berkepanjangan dengan losartan, pasien menunjukkan kecenderungan untuk penurunan ukuran ventrikel kiri di sistol dan diastole, peningkatan kontraktilitas miokard. Regresi HLVH dicatat dengan penggunaan valsartan dan eprosartan yang lama pada pasien dengan hipertensi arteri. Beberapa penghambat reseptor subtipe AT1 Kemampuan untuk meningkatkan fungsi ginjal ditemukan, termasuk. dengan nefropati diabetik, serta indikator hemodinamik sentral pada CHF. Sejauh ini, pengamatan klinis mengenai efek dari agen-agen ini pada organ target sedikit, tetapi penelitian di bidang ini secara aktif terus berlanjut.

Kontraindikasi penggunaan angiotensin blocker AT1-reseptor adalah hipersensitivitas individu, kehamilan, menyusui.

Data yang diperoleh dalam percobaan pada hewan menunjukkan bahwa agen yang memiliki efek langsung pada Raas dapat menyebabkan kerusakan pada janin, kematian janin dan bayi baru lahir. Terutama berbahaya adalah dampak pada janin di trimester II dan III kehamilan, karena kemungkinan pengembangan hipotensi, hipoplasia tengkorak, anuria, gagal ginjal dan kematian pada janin. Indikasi langsung dari pengembangan cacat tersebut ketika mengambil bloker AT1-reseptor tidak ada, namun, dana dari kelompok ini tidak boleh digunakan selama kehamilan, dan ketika kehamilan terdeteksi selama pengobatan, mereka harus dihentikan.

Tidak ada informasi tentang kemampuan AT blocker1-reseptor memasuki ASI wanita. Namun, dalam percobaan pada hewan ditetapkan bahwa mereka menembus ke dalam susu tikus menyusui (dalam susu tikus konsentrasi yang signifikan tidak hanya zat itu sendiri, tetapi juga metabolit aktif mereka ditemukan). Dalam hal ini, AT blocker1-reseptor tidak digunakan pada wanita menyusui, dan jika perlu, terapi untuk ibu berhenti menyusui.

Anda harus menahan diri dari menggunakan obat-obatan ini dalam praktek pediatrik, karena keamanan dan kemanjuran penggunaannya pada anak-anak belum ditentukan.

Untuk terapi dengan antagonis AT1 Reseptor angiotensin memiliki sejumlah keterbatasan. Perhatian harus dilakukan pada pasien dengan BCC rendah dan / atau hiponatremia (dengan terapi diuretik, pembatasan asupan garam dengan diet, diare, muntah), serta pada pasien yang menjalani hemodialisis, karena kemungkinan pengembangan hipotensi gejala. Penilaian risiko / manfaat rasio diperlukan pada pasien dengan hipertensi renovaskular karena stenosis arteri ginjal bilateral atau stenosis arteri ginjal dari satu ginjal, karena penghambatan RAAS yang berlebihan dalam kasus ini meningkatkan risiko hipotensi berat dan gagal ginjal. Perhatian harus digunakan dalam stenosis aorta atau mitral, kardiomiopati hipertrofik obstruktif. Terhadap latar belakang gangguan fungsi ginjal, penting untuk memantau kadar kalium dan kreatinin serum. Tidak dianjurkan untuk pasien dengan hiperaldosteronisme primer, karena dalam hal ini, obat-obatan yang menekan RAAS tidak efektif. Tidak ada data yang cukup tentang penggunaan pada pasien dengan penyakit hati berat (misalnya, pada sirosis).

Efek samping dari penggunaan antagonis reseptor angiotensin II, yang telah dilaporkan sejauh ini, biasanya diekspresikan dengan buruk, sementara dan jarang memerlukan pengobatan. Insiden kumulatif efek samping sebanding dengan plasebo, sebagaimana ditegaskan oleh hasil penelitian terkontrol plasebo. Efek samping yang paling sering adalah sakit kepala, pusing, kelemahan umum, dll. Antagonis reseptor angiotensin tidak secara langsung mempengaruhi metabolisme bradikinin, substansi P, peptida lain dan oleh karena itu tidak menyebabkan batuk kering, sering muncul dalam pengobatan ACE inhibitor.

Ketika mengambil obat dari kelompok ini, tidak ada efek hipotensi dari dosis pertama, yang terjadi ketika mengambil ACE inhibitor, dan pembatalan tiba-tiba tidak disertai dengan pengembangan hipertensi pantulan.

Hasil studi multisenter plasebo-terkontrol menunjukkan efikasi yang tinggi dan tolerabilitas yang baik dari antagonis AT.1-reseptor angiotensin II. Namun, sementara penggunaannya dibatasi oleh kurangnya data pada efek jangka panjang dari aplikasi. Menurut para ahli WHO / MOG, penggunaan mereka untuk pengobatan hipertensi arteri dianjurkan dalam kasus intoleransi terhadap inhibitor ACE, khususnya, jika riwayat batuk diindikasikan, yang disebabkan oleh ACE inhibitor.

Saat ini, banyak uji klinis sedang berlangsung, termasuk dan multicenter, yang ditujukan untuk mempelajari keefektifan dan keamanan penggunaan antagonis reseptor angiotensin II, efeknya terhadap mortalitas, durasi dan kualitas hidup pasien dan dibandingkan dengan obat antihipertensi dan lainnya dalam pengobatan hipertensi, gagal jantung kronis, aterosklerosis, dll.

Artikel Lain Tentang Tiroid

Tugas lembaga medis modern tidak hanya untuk mengobati pasien untuk berbagai penyakit, tetapi juga untuk mencegah perkembangan kondisi patologis dan menentukan mereka bahkan pada tahap awal, ketika langkah-langkah terapeutik yang paling berhasil.

Gigantisme - peningkatan pembentukan hormon somatotropik.Diamati dalam kategori orang berikut:Tubuh bertambah panjang. Jenis gigantisme:Alasannya adalah peningkatan sensitivitas. Anomali tidak dianggap sebagai tipe patologi berikut:

Pekerjaan organ internal manusia diatur oleh sistem hormonal, yang merupakan struktur yang sangat tipis - perubahan terkecil dalam fungsinya menyebabkan gangguan serius dalam aktivitas seluruh tubuh manusia.