Utama / Hipoplasia

Obat modern untuk pengobatan hipertensi arteri: AT1-angiotensin receptor blockers

Dalam pengembangan hipertensi arteri (AH), kepentingan utama melekat pada aktivasi sistem renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) (lihat diagram). Renin, enzim yang diproduksi di ginjal, bekerja pada angiotensinogen, mengarah pada pembentukan angiotensin I. Angiotensin I sendiri hanya dapat menyebabkan vasospasme kecil. Namun, aktivasi angiotensin I di bawah aksi enzim angiotensin-converting (ACE) mengarah pada pembentukan vasokonstriktor kuat - angiotensin II. Selain itu, di bawah aksi angiotensin II meningkatkan sekresi aldosteron, yang, sementara mempertahankan natrium dan air dalam tubuh, juga berkontribusi terhadap tekanan darah tinggi.
Adalah mungkin untuk mengurangi aktivitas RAAS dengan menghambat ACE, yang memblokir pembentukan angiotensin II dari angiotensin I. Para pelopor dalam penciptaan inhibitor ACE adalah D.Cushman dan M.Ondetti, yang pada tahun 1970 bekerja di Bristol-Myers Pharmaceutical Research Institute. Squibb.
Saat ini, setidaknya ada 12 inhibitor ACE: benazepril, kaptopril, quinapril, lisinopril, moexipril, perindopril, ramipril, spirapril, trandolapril, fosinopril, cilazapril, enalapril.
Dari sudut pandang praktis, semua ACE inhibitor dapat dibagi menjadi dua kelompok: bentuk sediaan aktif dan prodrugs.
Beberapa inhibitor ACE (termasuk kaptopril dan lisinopril) secara langsung memiliki aktivitas biologis. Lainnya adalah zat tidak aktif, atau prodrugs. Biotransformasi inhibitor ACE yang tidak aktif menjadi metabolit aktif diacid terjadi terutama di hati dan sebagian di membran mukosa saluran pencernaan dan jaringan ekstravaskuler. Dalam hal ini, penyakit hati yang parah dapat secara signifikan mengurangi pembentukan bentuk aktif inhibitor ACE dari prodrugs.
Ekskresi ginjal adalah rute utama eliminasi kedua kelompok obat. Pada pasien dengan insufisiensi ginjal, biasanya dianjurkan untuk memulai terapi dengan meresepkan dosis ACE inhibitor yang lebih rendah daripada pasien dengan fungsi ginjal normal.
Di antara ACE inhibitor, beberapa obat disekresikan, metabolit aktif yang dihilangkan tidak hanya melalui ginjal, tetapi juga dengan empedu, misalnya, fosinopril. Oleh karena itu, penggunaannya pada gagal ginjal lebih aman.
Efek farmakologis utama dari inhibitor ACE berhubungan dengan efek pada tonus pembuluh darah. Pertama, dengan bertindak pada RAAS, mereka mengurangi aktivitas sistem vasokonstriktor, dan kedua, efek potensiasi pada sistem kallikrein-kinin (CCS) berkontribusi pada aktivasi sistem vasodilatasi (lihat diagram).
Indikasi utama untuk penunjukan inhibitor ACE:
1. Pengobatan hipertensi dan hipertensi sekunder (misalnya, penyakit ginjal)
2. Pengobatan disfungsi sistolik ventrikel kiri terlepas dari ada atau tidak adanya manifestasi klinis gagal jantung kronis.
3. Profilaksis sekunder pada pasien dengan infark miokard akut.
4. Pengobatan nefropati diabetik.
Inhibitor ACE umumnya ditoleransi dengan baik oleh pasien. Pada pasien hipertensi, inhibitor ACE lebih ditoleransi daripada diuretik thiazide, beta-blocker non-selektif dan agonis dari alfa sentral 2-adrenoreseptor. Frekuensi efek samping selama pengobatan dengan inhibitor ACE hampir sama dengan penghambat selektif beta1, antagonis kalsium, agonis reseptor I1-imidazolina, tetapi sedikit lebih tinggi daripada saat menggunakan bloker AT 1 -reseptor angiotensin.
Dari efek samping spesifik harus dicatat perkembangan hipotensi (biasanya setelah mengambil dosis pertama obat), gangguan fungsi ginjal (paling sering pada pasien dengan patologi ginjal terbuka atau tersembunyi), hiperkalemia, batuk, angioedema.
Efek samping non-spesifik inhibitor ACE termasuk gangguan rasa, leukopenia, ruam kulit, dispepsia, serta kasus-kasus terisolasi kerusakan pada ginjal dan hati dan perkembangan anemia.
Inhibitor ACE tidak direkomendasikan sebagai agen antihipertensi untuk stenosis arteri ginjal bilateral, stenosis arteri dari satu-satunya ginjal yang berfungsi, gagal ginjal berat, hiperkalemia berat, selama kehamilan dan pada masa kanak-kanak, serta untuk hipersensitivitas individu pada kelompok obat ini (batuk kering atau angioedema dalam sejarah).

AT bloker 1 -reseptor angiotensin
Pendekatan baru untuk menekan aktivitas berlebihan RAAS dalam aliran darah dan jaringan pasien dengan hipertensi esensial dikaitkan dengan penggunaan kelas obat kardiovaskular, yang dikenal sebagai antagonis (inhibitor) dari angiotensin II, atau AT blocker, selain inhibitor ACE. 1 -reseptor angiotensin.
Serta inhibitor ACE, AT bloker 1 -Reseptor angiotensin menyebabkan vasodilatasi perifer dan menekan aktivasi RAAS yang berlebihan dalam aliran darah dan jaringan pada pasien dengan hipertensi arteri dan gagal jantung kronis.
AT bloker 1 -Reseptor angiotensin memiliki kelebihan dibandingkan inhibitor ACE:
1. Lebih efektif menghambat efek kardiovaskular aktivasi RAAS.
2. Memiliki kekhususan aksi yang lebih besar.
3. Lebih baik ditoleransi.
Blocker peptida pertama, reseptor AT-angiotensin, Saralazine, disintesis oleh D. Pals et al. pada tahun 1971. Pada tahun 1988, D.Carini dan J.Duncia menunjukkan bahwa salah satu dari berbagai derivatif imidazol, losartan, bertindak sebagai penghambat reseptor angiotensin II dan efektif ketika diambil secara lisan. Ini adalah bagaimana penghambat reseptor angiotensin II non-peptida pertama muncul, yang, seperti yang ditunjukkan oleh penelitian lebih lanjut, memiliki selektivitas untuk AT 1 -reseptor angiotensin. Pada awal dan pertengahan 90-an abad lalu, bloker AT non-peptida lainnya disintesis. 1 -reseptor angiotensin: valsartan (diovan), irbezartan, candesartan, telmizartan, eprozartan.

Mekanisme aksi dan efek farmakologis dari bloker AT 1 -reseptor angiotensin
Dasar efek antihipertensi dan efek farmakologis lainnya dari bloker AT 1 -Reseptor angiotensin adalah mekanisme langsung dan mediasi. Mekanisme langsung dikaitkan dengan melemahnya langsung efek angiotensin II sebagai akibat dari blokade AT 1 -reseptor. Mekanisme tidak langsung adalah karena stimulasi tambahan antibodi. 2 -reseptor, yang meningkatkan efek perlindungan pada ginjal, jantung, pembuluh darah.

Tindakan yang bersifat protektif
Ginjal memainkan peran penting dalam meningkatkan tekanan darah pada pasien dengan hipertensi, diabetes mellitus dan penyakit ginjal non-diabetes. Pada gilirannya, hipertensi arteri adalah salah satu faktor yang paling penting dalam perkembangan kerusakan ginjal pada hipertensi dan terutama pada nefropati diabetik dan penyakit ginjal lainnya.
Banyak, jika tidak semua, efek buruk angiotensin II pada struktur dan fungsi ginjal dimediasi oleh antibodi. 1 -reseptor angiotensin. Ini menunjukkan bahwa bloker AT 1 -Reseptor angiotensin, seperti ACE inhibitor, memiliki efek renoprotektif. Perbedaan mekanisme efek ginjal AT 1 -blocker dan ACE inhibitor terletak pada fakta bahwa yang pertama tidak secara langsung mempengaruhi metabolisme bradikinin, tetapi secara tidak langsung menstimulasi AT 2 -reseptor angiotensin yang memediasi dilatasi arteriol ginjal.

Tindakan kardioprotektif
Seperti obat antihipertensi lainnya, AT blocker 1 -Reseptor angiotensin menyebabkan perkembangan terbalik hipertrofi ventrikel kiri dan dengan demikian dapat meningkatkan prognosis kehidupan pada pasien dengan hipertensi arteri. Pengaruh AT 1 -blocker untuk hipertrofi ventrikel kiri sebanding dengan yang dimiliki inhibitor ACE.
Perkembangan terbalik hipertrofi ventrikel kiri selama pengobatan disebabkan tidak hanya oleh penurunan tekanan arteri sistemik, tetapi juga oleh efek antiproliferatif langsung dari bloker AT. 1 -reseptor angiotensin pada cardiomyocytes dan fibroblas miokard.

Tindakan vasoprotektif
Mekanisme efek vasoprotektif dari bloker AT 1 -Reseptor angiotensin berhubungan dengan antihipertensi, antifibrotik, antitrombotik, antioksidan dan efek anti-inflamasi. Indikasi untuk digunakan
1. Pengobatan hipertensi, serta hipertensi renovasif dan hipertensi, berkembang setelah transplantasi ginjal.
2. Pengobatan gagal jantung kronis yang disebabkan oleh disfungsi sistolik ventrikel kiri dalam kasus di mana ACE inhibitor dikontraindikasikan atau ditoleransi dengan buruk.
3. Pengobatan dan pencegahan sekunder nefropati diabetik.

Karakteristik individual AT blocker 1 -reseptor angiotensin

Valsartan
Valsartan berbeda dari losartan dan bloker AT lainnya. 1 -reseptor angiotensin oleh fakta bahwa itu adalah senyawa non-heterosiklik oleh struktur kimia.
Valsartan - pemblokir AT yang sangat selektif 1 -reseptor angiotensin. Ini lebih selektif daripada losartan: sementara Lorsartan memiliki afinitas untuk AT 1 -reseptornya 3000 kali lebih tinggi dari AT 2 -reseptor, valsartan, angka ini 10 lebih tinggi. Valsartan bertindak sebagai antagonis angiotensin II yang tidak kompetitif terhadap AT 1 -reseptor angiotensin. Tidak seperti losartan, kelebihan angiotensin II tidak dapat menggantikan valsartan dari hubungannya dengan AT. 1 -oleh reseptor.
Valsartan sendiri memiliki aktivitas farmakologis; tidak seperti losartan, ia tidak memiliki metabolit aktif.
Waktu paruh plasma valsartan rata-rata 9 jam, lebih lama dari losartan. Cara utama untuk menghilangkan valsartan dari tubuh adalah ekskresi dengan empedu dan kotoran (70-86%), sebagian besar tidak berubah. Hanya 14-30% valsartan yang diekskresikan melalui ginjal, yang membuatnya aman untuk digunakan pada pasien dengan insufisiensi ginjal.
Valsartan tidak memiliki efek pada farmakokinetik dan digoxin farmakodinamik, hydrochlorothiazide, furosemide, amlodipine, warfarin, glibenclamide dan indomethacin. Valsartan dimetabolisme tanpa partisipasi isoenzim sitokrom P-450, oleh karena itu baik inhibitor maupun induser dari isoenzim ini memiliki pengaruh pada farmakokinetiknya.
Valsartan diproduksi oleh perusahaan Swiss "Novartis" di bawah nama paten "Diovan" (Diovan) dalam tablet 80 mg dan 160 mg. Persiapan kombinasi mengandung 80 atau 160 mg valsartan dan 12,5 mg hidroklorotiazid diproduksi dengan nama "Co-diovan" (Co-Diovan).
Efek antihipertensi dari valsartan muncul selama minggu pertama terapi dan mencapai maksimum setelah 2-4 minggu pengobatan.
Dosis awal valsartan yang direkomendasikan untuk pengobatan pasien dengan hipertensi esensial adalah 80 mg / hari dalam dosis tunggal. Jika dosis awal obat tidak menyebabkan penurunan tekanan darah yang cukup, setelah 4 minggu ditingkatkan menjadi 160 mg / hari. Dengan efikasi monoterapi yang tidak memadai, valsartan dapat dikombinasikan dengan obat antihipertensi lainnya.
Sistem Renin-angiotensin-aldosteron

Medali terapi obat untuk gagal jantung kronis. Bagian II

ULASAN LITERATUR Sidorenko BA, Preobrazhensky DV
Kantor Pusat Medis Presiden Federasi Rusia, Moskow

Keinginan untuk meningkatkan efektivitas terapi obat untuk gagal jantung kronis (CHF) memaksa Anda untuk menggunakan obat lain dalam kombinasi dengan angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitor, diuretik, glikosida jantung dan beta-blocker. Pada tahun 1980-an, penelitian acak dilakukan untuk mengevaluasi efikasi dan keamanan pasien dengan obat CHF yang termasuk golongan bloker reseptor aldosterone, obat antiaritmia, penghambat reseptor AT1-angiotensin, vasodilator dan obat-obatan inotropik non-glikosidik.

Penghambat reseptor aldosteron

Pendekatan baru untuk pengobatan CHF dikaitkan dengan penggunaan blocker reseptor aldosteron (mineralokortikoid) - spironolakton dan eplerenone, yang pada masa lalu dianggap hanya sebagai perwakilan dari salah satu subkelompok diuretik hemat kalium [1].

Sampai saat ini, reseptor aldosterone blocker spironolokton (aldactone, veroshpiron, spironol) di CHF hanya digunakan sebagai agen hemat kalium untuk koreksi hipokalemia yang disebabkan oleh loop dan diuretik thiazide. Pada tahun 90-an, inhibitor ACE, yang secara efektif dapat mencegah perkembangan hipokalemia pada pasien yang menerima loop dan diuretik thiazide, telah menjadi banyak digunakan dalam pengobatan CHF. Akibatnya, pada pasien dengan CHF, hiperkalemia sekarang lebih umum daripada hipokalemia. Dan oleh karena itu, dalam mayoritas kasus, pasien dengan CHF yang menerima inhibitor ACE tidak memiliki alasan untuk takut perkembangan hipokalemia, dan oleh karena itu, untuk meresepkan diuretik hemat kalium.

Untuk CHF ditandai dengan peningkatan konsentrasi aldosteron dalam plasma darah. Menurut beberapa pengamatan, dengan CHF, hyperaldosteronemia adalah tanda yang kurang baik prognostik.

Hiperaldosteronemia pada pasien dengan CHF tidak hanya terkait dengan peningkatan sekresi aldosteron sebagai akibat dari hiperaktivitas sistem renin-angiogenik (RAS), tetapi juga dengan penurunan inaktivasi di hati. Pada gilirannya, gangguan inaktivasi aldosteron dapat menjadi hasil dari kedua penurunan aliran darah hepatik, dan pelanggaran penangkapannya oleh hepatosit. Diketahui bahwa pelanggaran degradasi aldosteron di hati itu sendiri dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi plasma 3-4 kali lipat karena memperpanjang waktu paruh aldosteron dalam plasma darah dari 30-35 hingga 70-100 menit. Baru-baru ini ditemukan aldosteron memainkan peran penting dalam patogenesis CHF. Aldosterone tidak hanya mengatur homeostasis air-elektrolit, berkontribusi terhadap retensi natrium dan meningkatkan ekskresi kalium n magnesium oleh ginjal. Hiperaldosteronisme berkepanjangan, ternyata, menyebabkan perubahan struktural pada sistem kardiovaskular. Secara khusus, aldosteronisme hiper berkontribusi pada pengembangan hipertrofi kardiomiosit, proliferasi fibroblas dan peningkatan sintesis kolagen di jantung dan dinding arteri. Hal ini diasumsikan bahwa peningkatan konsentrasi aldosteron plasma adalah salah satu alasan untuk pengembangan hipertrofi dan fibrosis miokard interstitial difus, serta penebalan lapisan tengah arteri dan fibrosis perivaskular pada pasien dengan CHF.

Mekanisme ganda aldosteronemia hiper pada pasien dengan CHF menjelaskan mengapa menekan aktivitas berlebihan RAS dengan inhibitor ACE tidak mengarah pada normalisasi konsentrasi aldosteron plasma. Untuk meringankan efek yang tidak diinginkan dari hyperaldosteronemia, penggunaan antagonis aldosteron spesifik diperlukan, di antaranya yang paling terkenal adalah spironolactone.

Spironolakton adalah pemblokir spesifik reseptor aldosteron (mineralokortikoid), yang, selain tubulus ginjal dan kelenjar adrenal, ditemukan di jantung dan dinding arteri. Spironolactone juga dapat menghambat aktivitas aldosteron sintetase dan, dengan demikian, mengurangi sintesis aldosteron. Selain itu, menghambat aktivitas 5alpha-reductase. Akibatnya, pembentukan isomer alfa aldosteron, yang memiliki aktivitas mineralokortikoid lebih besar dari isomer beta, berkurang.

Baru-baru ini, dalam sebuah percobaan ditunjukkan bahwa spironolactone mencegah remodelling sistem kardiovaskular yang disebabkan oleh aldosteron. Dengan penunjukan bersama aldosterone dan spironolactone, baik hipertrofi ventrikel kiri maupun miokardiofibrosis berkembang [2-4].

Mengingat antagonisme spironolactone dalam kaitannya dengan efek buruk aldosteron pada pasien dengan CHF, penelitian acak, terkontrol plasebo dari Trial Mortalitas RALES dilakukan.

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menilai efek spironolactone dosis rendah pada kematian pada pasien dengan gagal jantung kronis III-IV FC dan dengan fraksi ejeksi ventrikel kiri kurang dari 35% yang menerima terapi standar, termasuk ACE inhibitor, loop diuretik dan glikosida jantung. Setelah pengacakan, 822 pasien juga menerima spironolactone (25 mg / hari) dan 841 pasien menerima plasebo.

Pada bulan Agustus 1998, studi Trial Mortalitas RALES dihentikan secara prematur setelah kematian yang secara signifikan lebih rendah ditemukan pada kelompok pasien yang diobati dengan spironolactone dibandingkan dengan kelompok kontrol. Semua penyebab kematian pada kelompok pasien yang diobati dengan spironolactone adalah 27% lebih rendah daripada di antara pasien yang menerima plasebo (95% interval kepercayaan dari 14 hingga 37%; p = 0,0001). Mortalitas dari penyebab jantung menurun sebesar 31%, jumlah rawat inap - sekitar 17%, dan rawat inap karena dekompensasi CHF - sekitar 36%. Jumlah total kematian dan rawat inap dengan penambahan spironolactone menurun sekitar 22% (p 90 denyut per menit) dan episode takikardia ventrikel yang tidak stabil menurut pemantauan EKG 24-jam.

Dengan demikian, saat ini, amiodarone tidak boleh digunakan secara luas untuk pengobatan aritmia asimptomatik dan oligosymptomatic pada pasien dengan disfungsi sistolik ventrikel kiri untuk mencegah kematian mendadak [6].

Dalam studi multisenter, terkontrol plasebo dari DIAMOND pada pasien dengan disfungsi sistolik pascainfungsi postinfarction, dofetilid mengurangi semua penyebab kematian dan penyebab jantung dengan rata-rata 6% dan 7%. Pada saat yang sama, dofetilide mengurangi kebutuhan untuk rawat inap pasien sehubungan dengan gagal jantung, yang dijelaskan oleh kemampuan obat untuk mencegah perkembangan fibrilasi atrial paroksismal [10].

Oleh karena itu, bersama dengan beta-adrenergic blocker, amiodarone dan dofetilide dapat digunakan untuk meningkatkan prognosis pada pasien dengan disfungsi sistolik pasca infark ventrikel kiri dan aritmia ventrikel.

AT1-angiotensin receptor blockers

AT1-angiotensin receptor blockers adalah kelompok obat baru, penggunaan yang dianggap menjanjikan dalam pengobatan CHF.

AT1-angiotensin receptor blockers memiliki keunggulan penting dibandingkan ACE inhibitor: (1) mereka lebih efektif daripada ACE inhibitor, menghambat aktivitas PAC, karena mereka bertindak pada tingkat yang lebih rendah - pada tingkat reseptor seluler; (2) tindakan mereka lebih selektif, karena mereka menekan aktivitas ASD saja, tetapi tidak mempengaruhi kallikrein-kinin dan sistem neuro-humoral lainnya yang berperan dalam patogenesis CHF; dan (3) penghambat reseptor AT1-angiotensin jauh lebih ditoleransi daripada inhibitor ACE [11-12].

Dengan demikian, AT1-angiotensin receptor blocker memberikan pendekatan yang lebih efektif, lebih selektif (selektif) dan lebih spesifik untuk penghambatan aktivitas PAC berlebihan dibandingkan dengan inhibitor ACE, dan, apalagi, dibedakan oleh tolerabilitas yang sangat baik.

Penghambat reseptor AT1-angiotensin pertama, efektif ketika diberikan secara oral, adalah losartan (cozaar), yang disintesis pada tahun 1988. Pada pertengahan 1990-an, uji klinis dari penghambat reseptor AT1-angiotensin lainnya seperti valzargan, zolarzartan, irbezartan, candesartan telah diselesaikan., losartan, tazozartan, telmizartan dan eprozartan.

Sebanyak dua studi acak jangka panjang telah meneliti kemanjuran dan keamanan blocker reseptor AT1-angiotensin dengan penggunaan jangka panjang pada pasien dengan CHF.

Dalam studi ELITE multisenter, mortalitas pada kelompok pasien dengan gagal jantung kronis II-IV FC dan dengan fraksi ejeksi ventrikel kiri tidak lebih dari 40% yang diobati dengan losartan adalah sekitar setengahnya (rata-rata 46%) dibandingkan pada kelompok pasien yang menerima captopril ACF inhibitor. Jumlah total kematian dan / atau rawat inap karena gagal jantung telah menurun secara signifikan di bawah pengaruh pengobatan dengan losartan, rata-rata, sebesar 32% [13].

Data yang diperoleh selama studi ELITE dapat berfungsi sebagai bukti tidak langsung dari kemanjuran tinggi, keamanan, dan toleransi yang sangat baik dari losartan pada pasien dengan CHF yang disebabkan oleh disfungsi sistolik ventrikel kiri. Namun, hasil penelitian ini tidak memungkinkan kami untuk merekomendasikan penggunaan secara luas dari setiap blocker reseptor AT1-angiotensin untuk pengobatan kolesterol, bukan ACE inhibitor. Faktanya adalah bahwa dalam penelitian acak terkontrol RESOLVD itu tidak mungkin untuk mendeteksi setiap keuntungan dari penghambat reseptor AT1-angiotensin lainnya (candesartan) melalui ACE inhibitor enalapril pada pasien dengan disfungsi sistolik ventrikel kiri. RESOLVD secara prematur dihentikan setelah kematian yang lebih tinggi ditemukan pada kelompok pasien yang menerima candesartan (6,1%) dan kombinasi candesartan dan enalapril (8,7%), dibandingkan dengan pasien yang diobati dengan enalapril (3,7%). ) [14]. Tidak begitu menggembirakan adalah hasil dari studi ELITE-II, yang membandingkan efek terapi jangka panjang dengan losartan dan captopril pada kelangsungan hidup pasien dengan CHF. Dalam studi ELITE-II (yang bertentangan dengan studi ELITE-I), jumlah kematian dan rawat inap akibat dekompensasi CHF pada kelompok pasien yang diobati dengan losartan tidak dapat diandalkan kurang dari pada kelompok captopril (6%; p = 0, 21)

Dengan demikian, saat ini tidak ada bukti yang tidak terbantahkan tentang efek menguntungkan dari penghambat reseptor AT1-angiotensin pada mortalitas dan (atau) kebutuhan untuk rawat inap (dibandingkan dengan ACE inhibitor) pada pasien dengan CHF. Oleh karena itu, AT1-angiotensin receptor blockers direkomendasikan untuk pengobatan CHF hanya pada beberapa kasus ketika ACE inhibitor tidak dapat digunakan karena perkembangan angioedema atau batuk yang menyiksa.

Antagonis kalsium

Antagonis kalsium sebagai vasodilator arteri yang poten mungkin membantu dalam mengurangi afterload pada ventrikel kiri pada pasien dengan CHF. Sayangnya, semua antagonis kalsium memiliki efek inotropik negatif, yang paling menonjol pada obat selektif kardio seperti verapamil dan dilgiazem. Untuk alasan ini, verapamil dan dilgiazem tidak cocok untuk pengobatan jangka panjang pasien dengan disfungsi sistolik ventrikel kiri.

Secara teoritis, CHF adalah antagonis kalsium tipe-L yang paling aman terhadap vasoselektif dari kelompok turunan dihidropiridin, serta mibefiril antagonis kalsium tipe-T. Harapan bahwa nifedipine akan berguna dalam mengobati CHF tidak akan terwujud. Menambahkan nifedipine ke pengobatan CHF standar meningkatkan kemungkinan dekompensasi. Lebih menjanjikan adalah penggunaan dalam pengobatan pasien dengan antagonis kalsium dihidropiridin CHF dengan vazoselektivnost lebih tinggi daripada nifedipin, amlodipine dan felodipine, serta mibefradil.

Kemanjuran dan keamanan amlodipine dinilai dalam studi multisenter, acak, plasebo-terkontrol PRAISE, yang melibatkan 1153 pasien dengan CHF III-IV FC dan fraksi ejeksi ventrikel kiri kurang dari 30% [15]. Jumlah kematian tidak secara signifikan lebih rendah (rata-rata 16%) pada kelompok pasien yang diobati dengan amlodipine dibandingkan pada kelompok kontrol. Ketika menganalisa efektivitas amlodipine tergantung pada etiologi CHF, pada pasien dengan kardiomiopati dilatasi, penambahan amlodipine mengarah pada penurunan mortalitas dengan rata-rata 46% (95% interval kepercayaan 21-63%; p

Angiotensin receptor blockers (AT1 receptor blockers)

Angiotensin receptor blockers (AT1 receptor blockers)

Bagaimana cara kerja AT blocker?1-reseptor?

Menurut mekanisme aksi, bloker reseptor angiotensin sangat mirip dengan inhibitor ACE. Mereka mencegah pembentukan zat yang menyebabkan penyempitan pembuluh, dan pembuluh melebar. Akibatnya, tekanan darah berkurang.

Apa itu pemblokir AT?1-reseptor?

AT bloker1-reseptor - kelompok obat termuda, meskipun digunakan selama sekitar 20 tahun. Saat ini, ada 7 perwakilan dari kelompok ini di gudang dokter. Yang paling banyak digunakan adalah perwakilan pertama dari grup ini - losartan (Kozaar, Lozap, Lorista). Semua obat, kecuali losartan, dapat diminum 1 kali per hari, losartan, sebagai aturan, makan 2 kali sehari. Satu-satunya kelemahan AT blocker1-reseptor dapat dikaitkan dengan biayanya yang tinggi.

Losartan (Kozaar) - ambil 1-2 kali sehari

Valsartan (Diovan, Walz, Valsacor) - ambil 1 kali per hari

Irbesartan (aprovel) - ambil 1 kali per hari

Candesartan (atacand) - ambil 1 kali per hari

Telmisartan (Mikardis) - ambil 1 kali per hari

Eprosartan (tevet) - ambil 1 kali per hari

Olmesartan (kardosal) - ambil 1 kali per hari

Apa yang bagus AT blocker?1-reseptor?

AT bloker1-reseptor memiliki kelebihan inhibitor ACE dan sangat kecil kemungkinannya untuk menghasilkan efek samping.

Angiotensin receptor blockers adalah kelompok obat yang relatif baru, tetapi selama 10 tahun terakhir, bukti yang baik telah diperoleh bahwa mereka dapat mengurangi risiko komplikasi kardiovaskular, termasuk pada pasien dengan diabetes dan gagal jantung.

Kapan dokter meresepkan AT blocker?1-reseptor?

AT bloker1-reseptor digunakan dalam kasus yang sama dengan inhibitor ACE. Bloker reseptor angiotensin lebih sering digunakan ketika ACE inhibitor menghasilkan efek yang cukup, tetapi menyebabkan efek samping yang nyata (khususnya, batuk).

Ketika tidak mungkin untuk menunjuk AT blocker1-reseptor?

AT bloker1-reseptor tidak bisa diambil hamil. Mereka tidak boleh diambil dengan peningkatan kandungan kalium dalam darah (hiperkalemia), penyempitan (stenosis) dari arteri ginjal.

Pastikan untuk memberi tahu dokter Anda:

• Sudahkah Anda menggunakan AT blocker?1- reseptor, penghambat ACE sebelumnya, bagaimana reaksi Anda terhadap mereka, apakah batuk kering mengganggu Anda?

• Sudahkah Anda mendeteksi perubahan pada ginjal atau hati Anda?

• Apakah Anda hamil atau ingin memiliki bayi dalam waktu dekat, jenis kontrasepsi apa yang Anda gunakan?

Bagaimana cara mengambil AT blocker1-reseptor?

Persiapan kelompok ini diambil satu kali sehari pada waktu yang bersamaan. Perlu diingat bahwa efeknya (yaitu, penurunan tekanan darah yang stabil) tidak segera terjadi, tetapi hanya setelah 2-4 minggu perawatan permanen.

Reaksi merugikan apa yang mungkin dengan penggunaan bloker AT?1-reseptor?

Obat-obatan dalam kelompok ini biasanya ditoleransi dengan baik. Pada sebagian besar pasien, tidak ada reaksi merugikan yang dicatat saat menggunakan bloker AT.1-reseptor. Dalam beberapa kasus, pusing, urtikaria, gatal bisa terjadi.

Kelompok farmakologis - antagonis reseptor Angiotensin II (AT1-subtipe)

Persiapan subkelompok dikecualikan. Aktifkan

Deskripsi

Antagonis reseptor angiotensin II, atau bloker AT1-reseptor - salah satu kelompok baru obat antihipertensi. Ini menggabungkan obat yang memodulasi fungsi sistem renin-angiotensin-aldosteron (Raas) melalui interaksi dengan reseptor angiotensin.

RAAS memainkan peran penting dalam pengaturan tekanan darah, patogenesis hipertensi arteri dan gagal jantung kronis (CHF), serta sejumlah penyakit lainnya. Angiotensin (dari angio - vascular dan tensio - stress) - peptida yang terbentuk di dalam tubuh dari angiotensinogen, yang merupakan glikoprotein (alfa).2-globulin) plasma darah, disintesis di hati. Di bawah pengaruh renin (enzim yang terbentuk di aparat juxtaglomerular ginjal), sebuah polipeptida angiotensinogen yang tidak memiliki aktivitas pressor, dihidrolisis untuk membentuk angiotensin I, dekapeptida yang tidak aktif secara biologis yang dengan mudah mengalami transformasi lebih lanjut. Di bawah aksi enzim angiotensin-converting (ACE) yang terbentuk di paru-paru, angiotensin I diubah menjadi oktapeptida - angiotensin II, yang merupakan senyawa pressor endogen yang sangat aktif.

Angiotensin II adalah peptida efektor utama RAAS. Ini memiliki efek vasokonstriktor yang kuat, meningkatkan tinju bulat, menyebabkan peningkatan tekanan darah yang cepat. Selain itu, merangsang sekresi aldosteron, dan dalam konsentrasi tinggi meningkatkan sekresi hormon antidiuretik (peningkatan reabsorpsi natrium dan air, hipervolemia) dan menyebabkan aktivasi simpatik. Semua efek ini berkontribusi pada perkembangan hipertensi.

Angiotensin II cepat dimetabolisme (paruh waktu 12 menit) dengan partisipasi aminopeptidase A dengan pembentukan angiotensin III dan lebih lanjut di bawah pengaruh aminopeptidase N - angiotensin IV, yang memiliki aktivitas biologis. Angiotensin III merangsang produksi aldosteron oleh kelenjar adrenal, memiliki aktivitas inotropik positif. Angiotensin IV diduga terlibat dalam pengaturan hemostasis.

Diketahui bahwa selain aliran darah sistemik RAAS, aktivasi yang mengarah pada efek jangka pendek (termasuk seperti vasokonstriksi, peningkatan tekanan darah, sekresi aldosteron), ada RAAS lokal (jaringan) di berbagai organ dan jaringan, termasuk di jantung, ginjal, otak, pembuluh darah. Peningkatan aktivitas jaringan RAAS menyebabkan efek jangka panjang angiotensin II, yang memanifestasikan perubahan struktural dan fungsional pada organ target dan mengarah pada pengembangan proses patologis seperti hipertrofi miokard, myofibrosis, lesi aterosklerotik pembuluh darah otak, kerusakan ginjal, dll.

Saat ini, telah ditunjukkan bahwa pada manusia, di samping jalur ACE-dependent mengkonversi angiotensin I ke angiotensin II, ada cara alternatif - dengan partisipasi chymases, cathepsin G, tonin, dan protease serin lainnya. Chymases, atau protease yang mirip dengan chymotrypsin, adalah glikoprotein dengan berat molekul sekitar 30.000. Chymases memiliki spesifisitas yang tinggi untuk angiotensin I. Dalam berbagai organ dan jaringan, baik ACE-dependent atau cara-cara alternatif untuk membentuk angiotensin II mendominasi. Dengan demikian, protease serin jantung, DNA dan mRNA-nya terdeteksi pada jaringan miokard manusia. Pada saat yang sama, jumlah terbesar enzim ini terkandung dalam miokardium ventrikel kiri, di mana jalur chymase menyumbang lebih dari 80%. Pembentukan angiotensin II yang bergantung pada lisasi bergantung pada interstitium miokard, adventitia, dan media vaskular, sementara ACE-dependent - dalam plasma.

Angiotensin II juga dapat dibentuk langsung dari angiotensinogen melalui reaksi yang dikatalisasi oleh aktivator plasminogen jaringan, tonin, cathepsin G, dll.

Diyakini bahwa aktivasi jalur alternatif untuk pembentukan angiotensin II memainkan peran besar dalam proses remodeling kardiovaskular.

Efek fisiologis angiotensin II, seperti angiotensin aktif biologis lainnya, direalisasikan pada tingkat sel melalui reseptor angiotensin spesifik.

Sampai saat ini, keberadaan beberapa subtipe reseptor angiotensin telah ditetapkan: АТ1, AT2, AT3 dan AT4 dan lainnya

Pada manusia, dua subtipe dari reseptor angiotensin II yang terikat pada membran, reseptor G-protein yang terkait dengan G-protein telah diidentifikasi dan paling banyak dipelajari: AT subtipe.1 dan AT2.

AT1-reseptor terlokalisasi di berbagai organ dan jaringan, terutama di otot polos pembuluh darah, jantung, hati, korteks adrenal, ginjal, paru-paru, di beberapa area otak.

Sebagian besar efek fisiologis angiotensin II, termasuk efek samping, dimediasi oleh AT1-reseptor:

- vasokonstriksi arteri, termasuk vasokonstriksi arteriol glomerular ginjal (terutama yang keluar), peningkatan tekanan hidrolis pada glomeruli ginjal,

- peningkatan reabsorpsi natrium di tubulus ginjal proksimal,

- sekresi aldosteron oleh korteks adrenal,

- sekresi vasopresin, endotelin-1,

- peningkatan pelepasan norepinefrin dari ujung saraf simpatik, aktivasi sistem simpatetik-adrenal,

- proliferasi sel otot polos pembuluh darah, hiperplasia intima, hipertrofi kardiomiosit, stimulasi proses remodeling pembuluh darah dan jantung.

Pada hipertensi dengan latar belakang aktivasi berlebihan RAAS, AT dimediasi1-reseptor, efek angiotensin II secara langsung atau tidak langsung berkontribusi pada peningkatan tekanan darah. Selain itu, stimulasi reseptor ini disertai dengan efek merusak angiotensin II pada sistem kardiovaskular, termasuk perkembangan hipertrofi miokard, penebalan dinding arteri, dll.

Efek angiotensin II dimediasi oleh antibodi2-reseptor telah ditemukan hanya dalam beberapa tahun terakhir.

Sejumlah besar AT2-reseptor yang ditemukan di jaringan janin (termasuk di otak). Pada periode pascanatal, jumlah AT2-reseptor dalam jaringan manusia berkurang. Studi eksperimental, khususnya pada tikus di mana pengkodean gen AT terganggu2-reseptor menunjukkan partisipasi mereka dalam proses pertumbuhan dan pematangan, termasuk proliferasi dan diferensiasi sel, perkembangan jaringan embrionik, dan pembentukan perilaku eksplorasi.

AT2-reseptor ditemukan di jantung, pembuluh darah, kelenjar adrenal, ginjal, beberapa area otak, organ reproduksi, termasuk di uterus, atrezirovanny folikel ovarium, serta di kulit luka. Ini menunjukkan bahwa jumlah AT2-reseptor dapat meningkat dengan kerusakan jaringan (termasuk pembuluh darah), infark miokard, gagal jantung. Dipercaya bahwa reseptor ini mungkin terlibat dalam proses regenerasi jaringan dan kematian sel terprogram (apoptosis).

Studi terbaru menunjukkan bahwa efek kardiovaskular dari angiotensin II dimediasi oleh AT2-reseptor, efek sebaliknya yang disebabkan oleh eksitasi pada1-reseptor, dan relatif ringan. AT stimulasi2-reseptor disertai dengan vasodilatasi, penghambatan pertumbuhan sel, termasuk supresi proliferasi sel (sel-sel otot endotel dan halus dari dinding pembuluh darah, fibroblas, dll), penghambatan hipertrofi kardiomiosit.

Peran fisiologis reseptor angiotensin II tipe kedua (AT2) pada manusia dan hubungan mereka dengan homeostasis kardiovaskular saat ini tidak sepenuhnya dipahami.

Antagonis AT sangat selektif disintesis2-reseptor (CGP 42112A, PD 123177, PD 123319), yang digunakan dalam studi eksperimental RAAS.

Reseptor angiotensin lain dan perannya pada manusia dan hewan kurang dipahami.

Subtipe AT diisolasi dari kultur sel mesangium tikus.1-reseptor - AT1a dan AT1b, perbedaan afinitas dengan agonis peptida angiotensin II (subtipe ini tidak ditemukan pada manusia). AT diisolasi dari plasenta tikus.1s-subtipe reseptor, peran fisiologis yang belum jelas.

AT3-reseptor dengan afinitas untuk angiotensin II telah ditemukan pada membran neuron, fungsinya tidak diketahui. AT4-reseptor yang ditemukan pada sel endotel. Berinteraksi dengan reseptor-reseptor ini, angiotensin IV menstimulasi pelepasan inhibitor tipe-1 aktivator plasminogen dari endothelium. AT4-reseptor juga ditemukan pada membran neuron, termasuk. di hipotalamus, mungkin di otak, mereka memediasi fungsi kognitif. Tropis ke AT4-selain angiotensin IV, angiotensin III juga memiliki reseptor.

Studi jangka panjang RAAS tidak hanya mengungkapkan pentingnya sistem ini dalam pengaturan homeostasis, dalam perkembangan patologi kardiovaskular, dan pengaruh pada fungsi organ target, di antaranya jantung, pembuluh darah, ginjal dan otak yang paling penting, tetapi juga mengarah pada penciptaan obat-obatan. sengaja bertindak pada tautan individu RAAS.

Dasar ilmiah untuk pembuatan obat yang bekerja dengan memblokir reseptor angiotensin adalah studi tentang inhibitor angiotensin II. Studi eksperimental menunjukkan bahwa antagonis angiotensin II, mampu menghalangi pembentukan atau tindakannya dan dengan demikian mengurangi aktivitas RAAS, adalah penghambat pembentukan angiotensinogen, inhibitor sintesis renin, inhibitor pembentukan atau aktivitas ACE, antibodi, antagonis reseptor angiotensin, termasuk senyawa non-peptida sintetik, antibodi pemblokiran spesifik1-reseptor, dll.

Blocker pertama reseptor angiotensin II, yang diperkenalkan ke dalam praktik terapeutik pada tahun 1971, adalah saralazine, suatu senyawa peptida yang mirip dalam struktur angiotensin II. Saralazin memblokir aksi pressor dari angiotensin II dan menurunkan nada pembuluh perifer, mengurangi aldosteron plasma, menurunkan tekanan darah. Namun, pada pertengahan tahun 70-an. Pengalaman dengan saralazina menunjukkan bahwa ia memiliki sifat-sifat agonis parsial dan dalam beberapa kasus memberikan efek yang kurang dapat diprediksi (dalam bentuk hipotensi berlebihan atau hipertensi). Pada saat yang sama, efek hipotensi yang baik dimanifestasikan dalam kondisi yang berhubungan dengan tingkat renin yang tinggi, sementara dengan latar belakang tingkat rendah angiotensin II atau dengan injeksi cepat, tekanan darah meningkat. Karena adanya sifat agonistik, serta karena kompleksitas sintesis dan kebutuhan untuk pemberian parenteral, Saralazine tidak menerima aplikasi praktis yang luas.

Pada awal 1990-an, antagonis selektif non-peptida pertama disintesis.1-reseptor, efektif bila diambil secara lisan - losartan, yang telah menerima penggunaan praktis sebagai agen antihipertensi.

Saat ini, beberapa antibodi selektif non-peptida sintetis digunakan atau menjalani uji klinis dalam praktik medis dunia.1-blocker - valsartan, irbesartan, candesartan, losartan, telmisartan, eprosartan, olmesartan medoxomil, azilsartan medoxomil, zolarsartan, tazosartan (zolarsartan dan tazosartan belum terdaftar di Rusia).

Ada beberapa klasifikasi antagonis reseptor angiotensin II: oleh struktur kimia, fitur farmakokinetik, mekanisme pengikatan reseptor, dll.

Menurut struktur kimia blocker non-peptida AT1-reseptor dapat dibagi menjadi 3 kelompok utama:

- derivatif biphenyl tetrazole: losartan, irbesartan, candesartan, valsartan, tazosartan;

- senyawa bifenil nettrazolovye - telmisartan;

- Senyawa non-bifenil nettrazol - eprosartan.

Menurut adanya aktivitas farmakologi, AT blocker1-reseptor dibagi menjadi bentuk sediaan aktif dan prodrugs. Dengan demikian, valsartan, irbesartan, telmisartan, eprosartan sendiri memiliki aktivitas farmakologis, sedangkan candesartan cilexetil menjadi aktif hanya setelah transformasi metabolik di hati.

Selain itu, AT1-bloker berbeda tergantung pada ada atau tidak adanya metabolit aktif. Metabolit aktif tersedia di losartan dan tazosartan. Misalnya, metabolit aktif losartan - EXP-3174 memiliki efek yang lebih kuat dan tahan lama daripada losartan (oleh aktivitas farmakologi, EXP-3174 melebihi losartan sebanyak 10–40 kali).

Menurut mekanisme pengikatan reseptor, AT bloker1-reseptor (serta metabolit aktif mereka) dibagi menjadi antagonis angiotensin II kompetitif dan nonkompetitif. Jadi, losartan dan eprosartan secara reversibel terikat pada AT.1-reseptor dan antagonis kompetitif (yaitu, dalam kondisi tertentu, misalnya, dengan peningkatan kadar angiotensin II sebagai respons terhadap penurunan BCC, dapat dipindahkan dari situs pengikatan), sedangkan valsartan, irbesartan, candesartan, telmisartan, dan metabolit aktif losartan EXP −3174 bertindak sebagai antagonis nonkompetitif dan mengikat reseptor ireversibel.

Efek farmakologis dari kelompok obat ini adalah karena penghapusan efek kardiovaskular dari angiotensin II, termasuk. vazopressorny.

Dipercaya bahwa efek antihipertensi dan efek farmakologis lainnya dari antagonis reseptor angiotensin II diwujudkan dalam beberapa cara (satu langsung dan beberapa mediasi).

Mekanisme utama tindakan obat dalam kelompok ini dikaitkan dengan blokade AT1-reseptor. Semua dari mereka adalah antagonis yang sangat selektif dari AT1-reseptor. Hal ini menunjukkan bahwa afinitas mereka untuk AT1- melebihi AT2-seribu kali untuk reseptor: untuk losartan dan eprosartan lebih dari seribu kali, telmisartan - lebih dari 3 ribu, irbesartan - 8,5 ribu, metabolit aktif losartan EXP - 3174 dan candesartan - 10 ribu, olmesartan - 12, 5 ribu, valsartan - 20 ribu kali.

AT blokade1-reseptor mengganggu perkembangan efek angiotensin II yang dimediasi oleh reseptor ini, yang mencegah efek buruk angiotensin II pada tonus vaskular dan disertai dengan penurunan tekanan darah tinggi. Penggunaan jangka panjang dari obat-obat ini menyebabkan melemahnya efek proliferasi angiotensin II dalam kaitannya dengan sel otot polos vaskular, sel mesangial, fibroblas, penurunan hipertrofi kardiomiosit, dll.

Diketahui bahwa AT1-reseptor dari aparat juxtaglomerular ginjal yang terlibat dalam regulasi pelepasan renin (sesuai dengan prinsip umpan balik negatif). AT blokade1-reseptor menyebabkan peningkatan kompensasi dalam aktivitas renin, peningkatan produksi angiotensin I, angiotensin II, dan lain-lain.

Dalam kondisi kandungan angiotensin II yang tinggi pada latar belakang blokade AT1-reseptor memanifestasikan sifat pelindung peptida ini, diwujudkan melalui stimulasi AT2-reseptor dan diekspresikan dalam vazodilatatsii, memperlambat proses proliferatif, dll.

Selain itu, dengan latar belakang tingkat angiotensins I dan II yang meningkat, angiotensin- (1–7) terbentuk. Angiotensin- (1-7) terbentuk dari angiotensin I di bawah aksi endopeptidase netral dan dari angiotensin II di bawah aksi endopeptidase prolyl dan merupakan peptida RAAS effector lain yang memiliki efek vasodilatasi dan natriuretik. Efek dari angiotensin- (1–7) dimediasi melalui apa yang disebut, belum diidentifikasi, ATx reseptor.

Studi terbaru tentang disfungsi endotel pada hipertensi arteri menunjukkan bahwa efek kardiovaskular dari bloker reseptor angiotensin juga dapat dikaitkan dengan modulasi endothelium dan efek pada produksi nitrat oksida (NO). Data eksperimen yang diperoleh dan hasil studi klinis individu agak kontradiktif. Mungkin dengan latar belakang blokade AT1-reseptor, meningkatkan sintesis bergantung endotelium dan pelepasan oksida nitrat, yang berkontribusi terhadap vasodilatasi, mengurangi agregasi trombosit dan mengurangi proliferasi sel.

Dengan demikian, blokade spesifik AT1-reseptor memungkinkan Anda untuk memberikan efek antihipertensi dan organoprotektif yang jelas. Terhadap blokade AT1-reseptor menghambat efek buruk angiotensin II (dan angiotensin III, yang memiliki afinitas untuk reseptor angiotensin II) pada sistem kardiovaskular dan, mungkin, efek perlindungannya dimanifestasikan (dengan menstimulasi AT2-reseptor), dan juga mengembangkan efek angiotensin- (1-7) dengan merangsang ATx-reseptor. Semua efek ini berkontribusi pada vasodilatasi dan melemahnya efek proliferasi angiotensin II dalam kaitannya dengan vaskular dan sel jantung.

AT antagonis1-reseptor dapat menembus penghalang darah-otak dan menghambat aktivitas proses mediator dalam sistem saraf simpatik. Memblokir presinaptik AT1-reseptor neuron simpatik dalam sistem saraf pusat, mereka menghambat pelepasan norepinefrin dan mengurangi stimulasi reseptor adrenergik otot polos pembuluh darah, yang menyebabkan vasodilatasi. Studi eksperimental menunjukkan bahwa mekanisme tambahan dari tindakan vasodilatasi lebih bersifat eprosartan. Data tentang efek losartan, irbesartan, valsartan, dan lain-lain pada sistem saraf simpatetik (yang dimanifestasikan pada dosis melebihi yang terapeutik) sangat bertentangan.

Semua bloker reseptor AT1 bertindak secara bertahap, efek antihipertensi berkembang dengan lancar, dalam beberapa jam setelah mengambil dosis tunggal, dan berlangsung hingga 24 jam. Dengan penggunaan teratur, efek terapeutik yang diucapkan biasanya dicapai dalam 2-4 minggu (hingga 6 minggu) pengobatan.

Fitur farmakokinetik kelompok obat ini membuat penggunaannya nyaman bagi pasien. Obat-obatan ini dapat diminum terlepas dari makanannya. Dosis tunggal cukup untuk memastikan efek antihipertensi yang baik di siang hari. Mereka sama-sama efektif pada pasien dengan jenis kelamin dan usia yang berbeda, termasuk pasien yang lebih tua dari 65 tahun.

Studi klinis menunjukkan bahwa semua bloker reseptor angiotensin memiliki efek organoprotektif tinggi antihipertensi dan diucapkan, tolerabilitas yang baik. Ini memungkinkan penggunaannya, bersama dengan obat antihipertensi lainnya, untuk pengobatan pasien dengan kelainan kardiovaskular.

Indikasi utama untuk penggunaan klinis penghambat reseptor angiotensin II adalah pengobatan hipertensi arteri dengan berbagai tingkat keparahan. Monoterapi dimungkinkan (pada hipertensi arteri ringan) atau dalam kombinasi dengan antihipertensi lain (dalam bentuk sedang dan berat).

Saat ini, berdasarkan rekomendasi WHO / MOG (Masyarakat Internasional untuk Hipertensi), preferensi diberikan pada terapi kombinasi. Yang paling rasional untuk antagonis reseptor angiotensin II adalah kombinasi mereka dengan diuretik tiazid. Menambahkan diuretik dalam dosis rendah (misalnya, 12,5 mg hidroklorotiazid) meningkatkan efektivitas terapi, yang dikonfirmasi oleh hasil penelitian multisenter acak. Dibuat persiapan yang meliputi kombinasi - Gizaar (losartan + hydrochlorothiazide), Ko Diovan (valsartan + hydrochlorothiazide) Koaprovel (irbesartan + hydrochlorothiazide), Atacand Plus (candesartan + hydrochlorothiazide) Mikardis Plus (telmisartan + hydrochlorothiazide), dll.

Sejumlah studi multisenter (ELITE, ELITE II, Val-HeFT, dll.) Telah menunjukkan keefektifan penggunaan antagonis AT tertentu.1-reseptor untuk CHF. Hasil penelitian ini ambigu, tetapi secara umum mereka menunjukkan efikasi yang tinggi dan toleransi yang lebih baik (dibandingkan dengan ACE inhibitor).

Hasil penelitian eksperimental dan klinis menunjukkan bahwa bloker reseptor AT1-subtipe tidak hanya mencegah proses remodeling kardiovaskular, tetapi juga menyebabkan perkembangan reverse hipertrofi ventrikel kiri (LVH). Secara khusus, itu menunjukkan bahwa dengan terapi berkepanjangan dengan losartan, pasien menunjukkan kecenderungan untuk penurunan ukuran ventrikel kiri di sistol dan diastole, peningkatan kontraktilitas miokard. Regresi HLVH dicatat dengan penggunaan valsartan dan eprosartan yang lama pada pasien dengan hipertensi arteri. Beberapa penghambat reseptor subtipe AT1 Kemampuan untuk meningkatkan fungsi ginjal ditemukan, termasuk. dengan nefropati diabetik, serta indikator hemodinamik sentral pada CHF. Sejauh ini, pengamatan klinis mengenai efek dari agen-agen ini pada organ target sedikit, tetapi penelitian di bidang ini secara aktif terus berlanjut.

Kontraindikasi penggunaan angiotensin blocker AT1-reseptor adalah hipersensitivitas individu, kehamilan, menyusui.

Data yang diperoleh dalam percobaan pada hewan menunjukkan bahwa agen yang memiliki efek langsung pada Raas dapat menyebabkan kerusakan pada janin, kematian janin dan bayi baru lahir. Terutama berbahaya adalah dampak pada janin di trimester II dan III kehamilan, karena kemungkinan pengembangan hipotensi, hipoplasia tengkorak, anuria, gagal ginjal dan kematian pada janin. Indikasi langsung dari pengembangan cacat tersebut ketika mengambil bloker AT1-reseptor tidak ada, namun, dana dari kelompok ini tidak boleh digunakan selama kehamilan, dan ketika kehamilan terdeteksi selama pengobatan, mereka harus dihentikan.

Tidak ada informasi tentang kemampuan AT blocker1-reseptor memasuki ASI wanita. Namun, dalam percobaan pada hewan ditetapkan bahwa mereka menembus ke dalam susu tikus menyusui (dalam susu tikus konsentrasi yang signifikan tidak hanya zat itu sendiri, tetapi juga metabolit aktif mereka ditemukan). Dalam hal ini, AT blocker1-reseptor tidak digunakan pada wanita menyusui, dan jika perlu, terapi untuk ibu berhenti menyusui.

Anda harus menahan diri dari menggunakan obat-obatan ini dalam praktek pediatrik, karena keamanan dan kemanjuran penggunaannya pada anak-anak belum ditentukan.

Untuk terapi dengan antagonis AT1 Reseptor angiotensin memiliki sejumlah keterbatasan. Perhatian harus dilakukan pada pasien dengan BCC rendah dan / atau hiponatremia (dengan terapi diuretik, pembatasan asupan garam dengan diet, diare, muntah), serta pada pasien yang menjalani hemodialisis, karena kemungkinan pengembangan hipotensi gejala. Penilaian risiko / manfaat rasio diperlukan pada pasien dengan hipertensi renovaskular karena stenosis arteri ginjal bilateral atau stenosis arteri ginjal dari satu ginjal, karena penghambatan RAAS yang berlebihan dalam kasus ini meningkatkan risiko hipotensi berat dan gagal ginjal. Perhatian harus digunakan dalam stenosis aorta atau mitral, kardiomiopati hipertrofik obstruktif. Terhadap latar belakang gangguan fungsi ginjal, penting untuk memantau kadar kalium dan kreatinin serum. Tidak dianjurkan untuk pasien dengan hiperaldosteronisme primer, karena dalam hal ini, obat-obatan yang menekan RAAS tidak efektif. Tidak ada data yang cukup tentang penggunaan pada pasien dengan penyakit hati berat (misalnya, pada sirosis).

Efek samping dari penggunaan antagonis reseptor angiotensin II, yang telah dilaporkan sejauh ini, biasanya diekspresikan dengan buruk, sementara dan jarang memerlukan pengobatan. Insiden kumulatif efek samping sebanding dengan plasebo, sebagaimana ditegaskan oleh hasil penelitian terkontrol plasebo. Efek samping yang paling sering adalah sakit kepala, pusing, kelemahan umum, dll. Antagonis reseptor angiotensin tidak secara langsung mempengaruhi metabolisme bradikinin, substansi P, peptida lain dan oleh karena itu tidak menyebabkan batuk kering, sering muncul dalam pengobatan ACE inhibitor.

Ketika mengambil obat dari kelompok ini, tidak ada efek hipotensi dari dosis pertama, yang terjadi ketika mengambil ACE inhibitor, dan pembatalan tiba-tiba tidak disertai dengan pengembangan hipertensi pantulan.

Hasil studi multisenter plasebo-terkontrol menunjukkan efikasi yang tinggi dan tolerabilitas yang baik dari antagonis AT.1-reseptor angiotensin II. Namun, sementara penggunaannya dibatasi oleh kurangnya data pada efek jangka panjang dari aplikasi. Menurut para ahli WHO / MOG, penggunaan mereka untuk pengobatan hipertensi arteri dianjurkan dalam kasus intoleransi terhadap inhibitor ACE, khususnya, jika riwayat batuk diindikasikan, yang disebabkan oleh ACE inhibitor.

Saat ini, banyak uji klinis sedang berlangsung, termasuk dan multicenter, yang ditujukan untuk mempelajari keefektifan dan keamanan penggunaan antagonis reseptor angiotensin II, efeknya terhadap mortalitas, durasi dan kualitas hidup pasien dan dibandingkan dengan obat antihipertensi dan lainnya dalam pengobatan hipertensi, gagal jantung kronis, aterosklerosis, dll.

Artikel Lain Tentang Tiroid

Banyak penderita diabetes tertarik pada pertanyaan tentang seberapa cocok konsep diabetes dan buah. Patologi sistem endokrin ini membutuhkan pemantauan wajib jumlah gula dalam darah, yang dicapai dengan mengikuti diet rendah karbohidrat.

Pengaturan fungsi fisiologis tubuh dilakukan dengan bantuan dua sistem - saraf dan humoral. Di dalam tubuh, mereka bertindak bersama. Regulasi saraf dilakukan dengan cepat, dalam hitungan detik, humoral - perlahan.

Klimaks pada pria adalah perubahan yang berkaitan dengan usia pada kemampuan fungsional kelenjar seks dan perubahan yang terkait dalam tubuh, kerja sejumlah organ, dan kualitas hidup.