Utama / Hipoplasia

Kelompok farmakologis - Insulin

Persiapan subkelompok dikecualikan. Aktifkan

Deskripsi

Insulin (dari bahasa Latin. Insula - pulau kecil) adalah hormon protein-peptida yang diproduksi oleh β-sel dari pulau pankreas Langerhans. Dalam kondisi fisiologis, β-sel insulin terbentuk dari preproinsulin, protein prekursor rantai tunggal yang terdiri dari 110 residu asam amino. Setelah retikulum endoplasma kasar ditransfer melalui membran, 24 peptida sinyal asam amino dibelah dari preproinsulin dan proinsulin terbentuk. Rantai panjang proinsulin dalam aparatus Golgi dikemas dalam granul, di mana sebagai hasil hidrolisis, empat residu asam amino dasar dipisah untuk membentuk insulin dan peptida C-terminal (fungsi fisiologis dari C-peptida tidak diketahui).

Molekul insulin terdiri dari dua rantai polipeptida. Salah satunya mengandung 21 residu asam amino (rantai A), yang kedua - 30 residu asam amino (rantai B). Rantai dihubungkan oleh dua jembatan disulfida. Jembatan disulfida ketiga terbentuk di dalam rantai A. Total berat molekul dari molekul insulin adalah sekitar 5700. Urutan asam amino insulin dianggap konservatif. Sebagian besar spesies memiliki satu gen insulin yang mengkodekan satu protein. Pengecualiannya adalah tikus dan tikus (mereka memiliki dua gen insulin), mereka menghasilkan dua insulin, berbeda dalam dua residu asam amino dari rantai-B.

Struktur utama insulin dalam berbagai spesies biologis, termasuk. dan pada mamalia yang berbeda, agak berbeda. Paling dekat dengan struktur insulin manusia adalah insulin babi, yang berbeda dari manusia satu oleh asam amino (mengandung rantai A sebagai pengganti residu residu asam amino alinein). Bovine insulin berbeda dari tiga residu asam amino manusia.

Latar belakang sejarah. Pada tahun 1921, Frederick G. Banting dan Charles G. Best, bekerja di laboratorium John J. R. McLeod di Universitas Toronto, mengekstrak ekstrak dari pankreas (karena kemudian ternyata mengandung insulin amorf), yang mengurangi kadar glukosa darah pada anjing. dengan diabetes eksperimental. Pada tahun 1922, ekstrak pankreas diperkenalkan ke pasien pertama, Leonard Thompson yang berusia 14 tahun, yang menderita diabetes, dan menyelamatkan hidupnya. Pada tahun 1923, James B. Collip mengembangkan metode untuk pemurnian ekstrak yang diekstraksi dari pankreas, yang kemudian diizinkan untuk persiapan ekstrak aktif dari kelenjar pankreas babi dan sapi, yang memberikan hasil yang dapat direproduksi. Pada tahun 1923, Banting dan McLeod dianugerahi Hadiah Nobel dalam Fisiologi dan Kedokteran untuk penemuan insulin. Pada tahun 1926, J. Abel dan V. Du-Vigno memperoleh insulin dalam bentuk kristal. Pada tahun 1939, insulin pertama kali disetujui oleh FDA (Food and Drug Administration). Frederick Sanger sepenuhnya memecahkan urutan asam amino insulin (1949-1954).Pada tahun 1958, Sanger dianugerahi Hadiah Nobel atas karyanya dalam menguraikan struktur protein, terutama insulin. Pada tahun 1963, insulin buatan disintesis. Insulin manusia rekombinan pertama disetujui oleh FDA pada tahun 1982. Sebuah analog insulin ultrashort-acting (insulin lispro) disetujui oleh FDA pada tahun 1996.

Mekanisme kerja. Dalam menerapkan efek insulin, peran utama dimainkan oleh interaksinya dengan reseptor spesifik yang terlokalisasi pada membran plasma sel dan pembentukan kompleks reseptor insulin. Dalam kombinasi dengan reseptor insulin, insulin memasuki sel, di mana ia mempengaruhi fosforilasi protein seluler dan memicu banyak reaksi intraseluler.

Pada mamalia, reseptor insulin ditemukan pada hampir semua sel, baik pada sel target insulin klasik (hepatosit, miosit, liposit), dan pada sel darah, otak dan kelenjar seks. Jumlah reseptor pada sel yang berbeda berkisar dari 40 (eritrosit) hingga 300 ribu (hepatosit dan liposit). Reseptor insulin secara konstan disintesis dan didekomposisi, waktu paruhnya adalah 7-12 jam.

Reseptor insulin adalah glikoprotein transmembran besar yang terdiri dari dua subunit α dengan massa molekul 135 kDa (masing-masing mengandung 719 atau 731 residu asam amino tergantung pada splicing mRNA) dan dua subunit β dengan massa molekul 95 kDa (620 asam amino residu). Subunit-subunit tersebut saling berhubungan dengan ikatan disulfida dan membentuk struktur heterotetramerik β-α-α-β. Subunit alpha terletak secara ekstrasel dan mengandung situs pengikatan insulin, menjadi bagian pengakuan dari reseptor. Beta subunit membentuk domain transmembran, memiliki aktivitas tirosin kinase dan melakukan fungsi konversi sinyal. Pengikatan insulin ke subunit-α dari reseptor insulin mengarah ke stimulasi aktivitas tirosin kinase dari β-subunit oleh autofosforilasi residu tirosin mereka, agregasi α, β-heterodimer dan internalisasi kompleks hormon-reseptor yang cepat terjadi. Reseptor insulin yang diaktifkan memicu kaskade reaksi biokimia, termasuk. fosforilasi protein lain di dalam sel. Yang pertama dari reaksi ini adalah fosforilasi empat protein, yang disebut substrat reseptor insulin (substrat reseptor insulin), IRS-1, IRS-2, IRS-3 dan IRS-4.

Efek farmakologis dari insulin. Insulin mempengaruhi hampir semua organ dan jaringan. Namun, target utamanya adalah hati, otot dan jaringan adiposa.

Insulin endogen adalah pengatur metabolisme karbohidrat yang paling penting, insulin eksogen adalah agen gula pereduksi spesifik. Pengaruh insulin pada metabolisme karbohidrat adalah karena fakta bahwa itu meningkatkan transportasi glukosa melalui membran sel dan pemanfaatannya oleh jaringan, berkontribusi pada konversi glukosa menjadi glikogen di hati. Insulin, di samping itu, menghambat produksi glukosa endogen dengan menekan glikogenolisis (pemecahan glikogen menjadi glukosa) dan glukoneogenesis (sintesis glukosa dari sumber non-karbohidrat - misalnya, dari asam amino, asam lemak). Selain hipoglikemik, insulin memiliki sejumlah efek lain.

Efek insulin pada metabolisme lemak dimanifestasikan dalam penghambatan lipolisis, yang mengarah pada penurunan aliran asam lemak bebas ke dalam aliran darah. Insulin mencegah pembentukan badan keton dalam tubuh. Insulin meningkatkan sintesis asam lemak dan esterifikasi berikutnya.

Insulin terlibat dalam metabolisme protein: ia meningkatkan pengangkutan asam amino melintasi membran sel, menstimulasi sintesis peptida, mengurangi konsumsi protein dalam jaringan, dan menghambat konversi asam amino menjadi asam keto.

Aksi insulin disertai dengan aktivasi atau penghambatan sejumlah enzim: glikogen sintetase, piruvat dehidrogenase, heksokinase dirangsang, lipase (dan hidrolisis lipid jaringan adiposa, dan lipoprotein lipase, yang menurunkan kekeruhan serum setelah konsumsi makanan tinggi lemak) dihambat.

Dalam regulasi fisiologis biosintesis dan sekresi insulin oleh pankreas, konsentrasi glukosa dalam darah memainkan peran utama: dengan peningkatan kandungannya, sekresi insulin meningkat, dan dengan penurunan itu melambat. Sekresi insulin, selain glukosa, dipengaruhi oleh elektrolit (terutama ion Ca 2+), asam amino (termasuk leusin dan arginin), glukagon, somatostatin.

Farmakokinetik. Sediaan insulin disuntikkan s / c, intramuskular atau intravena (di / dalam, hanya short-acting insulin yang diberikan dan hanya di precoma dan coma diabetes). Tidak mungkin untuk masuk dalam suspensi insulin. Suhu insulin harus pada suhu kamar, sejak insulin dingin diserap lebih lambat. Cara paling optimal untuk terapi insulin berkelanjutan dalam praktek klinis adalah administrasi s / c.

Kelengkapan penyerapan dan awal efek insulin tergantung pada tempat suntikan (biasanya insulin disuntikkan ke perut, paha, pantat, lengan atas), dosis (volume insulin yang disuntikkan), konsentrasi insulin dalam obat, dll.

Tingkat penyerapan insulin ke dalam darah dari tempat suntikan tergantung pada sejumlah faktor, seperti insulin, tempat suntikan, laju aliran darah lokal, aktivitas otot lokal, jumlah insulin yang disuntikkan (tidak lebih dari 12-16 U disarankan untuk disuntikkan ke satu tempat). Insulin paling cepat memasuki darah dari jaringan subkutan di dinding perut anterior, lebih lambat dari bahu, permukaan anterior paha, dan lebih lambat dari subscapularis dan bokong. Hal ini disebabkan oleh tingkat vaskularisasi jaringan lemak subkutan dari daerah yang terdaftar. Profil aksi insulin tunduk pada fluktuasi yang signifikan baik pada orang yang berbeda dan orang yang sama.

Dalam darah, insulin berikatan dengan globulin alpha dan beta, biasanya 5–25%, tetapi pengikatan dapat meningkat selama pengobatan karena munculnya antibodi serum (produksi antibodi terhadap insulin eksogen menyebabkan resistensi insulin; dengan preparat modern yang dimurnikan, resistensi insulin jarang terjadi). ). T1/2 darah kurang dari 10 menit. Kebanyakan insulin yang dilepaskan ke aliran darah mengalami kerusakan proteolitik di hati dan ginjal. Ini dengan cepat diekskresikan oleh ginjal (60%) dan hati (40%); kurang dari 1,5% diekskresikan dalam urin tidak berubah.

Persiapan insulin yang saat ini digunakan berbeda dalam beberapa cara, termasuk berdasarkan sumber asal, durasi kerja, pH larutan (asam dan netral), keberadaan pengawet (fenol, kresol, fenol-kresol, metilparaben), konsentrasi insulin - 40, 80, 100, 200, 500 U / ml.

Klasifikasi. Insulin biasanya diklasifikasikan berdasarkan asal (sapi, babi, manusia, serta analog insulin manusia) dan durasi kerja.

Tergantung pada sumber produksi, insulin asal hewan (terutama persiapan insulin babi), persiapan insulin manusia semi sintetis (diperoleh dari insulin babi dengan transformasi enzimatik), persiapan insulin manusia (DNA-rekombinan, yang dihasilkan oleh rekayasa genetika) dibedakan.

Untuk penggunaan medis, insulin sebelumnya diperoleh terutama dari pankreas ternak, kemudian dari kelenjar pankreas babi, mengingat insulin babi lebih dekat dengan insulin manusia. Karena insulin bovine, yang berbeda dari tiga asam amino manusia, sering menyebabkan reaksi alergi, hari ini praktis tidak digunakan. Swine insulin, yang berbeda dari manusia satu asam amino, cenderung menyebabkan reaksi alergi. Dalam sediaan obat insulin, jika tidak ada pemurnian yang cukup, kotoran dapat hadir (proinsulin, glukagon, somatostatin, protein, polipeptida) yang dapat menyebabkan berbagai reaksi samping. Teknologi modern memungkinkan untuk mendapatkan dimurnikan (mono-puncak-kromatografi dimurnikan dengan pelepasan insulin "puncak"), sangat dimurnikan (mono-komponen) dan persiapan insulin dikristalisasi. Dari persiapan insulin yang berasal dari hewan, preferensi diberikan kepada mono-peak insulin yang berasal dari pankreas babi. Insulin yang dihasilkan oleh rekayasa genetika sepenuhnya konsisten dengan komposisi asam amino insulin manusia.

Aktivitas insulin ditentukan oleh metode biologis (oleh kemampuan untuk menurunkan glukosa darah pada kelinci) atau dengan metode fisikokimia (dengan elektroforesis pada kertas atau dengan kromatografi di atas kertas). Untuk satu unit tindakan, atau unit internasional, ambil aktivitas 0,04082 mg insulin kristal. Pankreas manusia mengandung hingga 8 mg insulin (sekitar 200 U).

Persiapan insulin dibagi menjadi obat-obat pendek dan ultrashort - meniru sekresi insulin fisiologis normal oleh pankreas dalam menanggapi rangsangan, obat-obatan dengan durasi rata-rata dan obat-obatan kerja panjang - meniru sekresi insulin basal (latar belakang), serta obat-obatan gabungan (menggabungkan kedua tindakan).

Ada beberapa grup berikut:

Insulin kerja ultra-inflamasi (efek hipoglikemik berkembang 10-20 menit setelah injeksi s / c, puncak tindakan dicapai rata-rata 1–3 jam, durasi kerjanya 3-5 jam):

- insulin lispro (Humalog);

- insulin aspart (NovoRapid Penfill, NovoRapid FlexPen);

- insulin glulisine (apidra).

Insulin kerja pendek (permulaan tindakan biasanya setelah 30–60 menit; maksimum 2–4 jam; durasi tindakan hingga 6-8 jam):

- insulin terlarut [rekayasa genetika manusia] (Actrapid HM, Gensulin R, Rinsulin R, Humulin Reguler);

- insulin terlarut [manusia semi-sintetis] (Biogulin R, Humodar R);

- insulin terlarut [porcine monocomponent] (MS Actrapid, Monodar, Monosuinsulin MK).

Preparat insulin kerja panjang - termasuk obat dengan durasi kerja sedang dan obat-obatan kerja panjang.

Insulin dengan durasi aksi sedang (onset setelah 1,5-2 jam; puncak setelah 3–12 jam; durasi 8–12 jam):

- Insulin-isophane [rekayasa genetika manusia] (Biosulin N, Gansulin N, Gensulin N, Insuman Bazal GT, Insuran NPH, Protafan NM, NPH Rinsulin, NPH Humulin);

- insulin-isophane [manusia semi-sintetis] (Biogulin N, Humodar B);

- insulin-isophane [porcine monocomponent] (Monodar B, Protafan MS);

- suspensi senyawa seng insulin (Monotard MS).

Insulin kerja panjang (awitan setelah 4-8 jam; puncak setelah 8–18 jam; durasi total 20–30 jam):

- insulin glargine (Lantus);

- detemir insulin (Levemir Penfill, Levemir FlexPen).

Sediaan insulin gabungan (persiapan bifasik) (efek hipoglikemik dimulai 30 menit setelah pemberian s / c, mencapai maksimum setelah 2-8 jam dan berlangsung hingga 18-20 jam):

- insulin biphasic [manusia semi-sintetis] (Biogulin 70/30, Humodar K25);

- insulin biphasic [rekayasa genetika manusia] (Gansulin 30P, Gensulin M 30, Insuman Comb 25 GT, Mikstard 30 NM, Humulin M3);

- insulin aspart biphasic (Novomix 30 Penfill, Novomix 30 FlexPen).

Ultrashort-acting insulins adalah analog insulin manusia. Telah diketahui bahwa insulin endogen dalam sel β pankreas, serta molekul hormon dalam larutan yang dihasilkan dari insulin kerja-pendek dipolimerisasi dan merupakan heksamet. Ketika s / c administrasi bentuk hexameric diserap perlahan-lahan dan konsentrasi puncak hormon dalam darah, mirip dengan itu pada orang yang sehat setelah makan, tidak mungkin untuk membuat. Analog insulin short-acting pertama, yang diserap dari jaringan subkutan 3 kali lebih cepat dari insulin manusia, adalah insulin lispro. Insulin lispro adalah derivatif insulin manusia yang diperoleh dengan menukar dua residu asam amino dalam molekul insulin (lisin dan prolin pada posisi 28 dan 29 dari rantai-B). Modifikasi molekul insulin mengganggu pembentukan hexamers dan menyediakan aliran cepat obat ke dalam darah. Hampir segera setelah injeksi s / c dalam jaringan, molekul insulin lispro dalam bentuk hexamers dengan cepat berdisosiasi menjadi monomer dan memasuki darah. Analog insulin lain - insulin aspart - diciptakan dengan mengganti prolin pada posisi B28 dengan asam aspartat bermuatan negatif. Seperti insulin lispro, setelah injeksi sc, itu juga cepat terurai menjadi monomer. Dalam insulin glulisine, penggantian insulin manusia asam amino asparagine pada posisi B3 untuk lisin dan lisin pada posisi B29 untuk asam glutamat juga berkontribusi untuk penyerapan lebih cepat. Analoginya aksi insulin ultrashort dapat dimasukkan segera sebelum makan atau setelah makan.

Insulin kerja pendek (juga disebut larut) adalah solusi dalam buffer dengan nilai pH netral (6.6–8.0). Mereka dimaksudkan untuk administrasi subkutan, kurang sering - intramuskular. Jika perlu, mereka juga diberikan secara intravena. Mereka memiliki efek hipoglikemik yang cepat dan relatif singkat. Efek setelah injeksi subkutan terjadi setelah 15-20 menit, mencapai maksimum setelah 2 jam; durasi total tindakan adalah sekitar 6 jam, terutama digunakan di rumah sakit selama penetapan dosis insulin yang diperlukan untuk pasien, dan juga ketika dibutuhkan efek cepat (mendesak) - dengan koma dan precoma diabetik. Dengan / dalam pengenalan T1/2 membuat 5 menit oleh karena itu pada insulin koma ketoasidosis diabetes diberikan dalam / dalam infus. Sediaan insulin kerja pendek juga digunakan sebagai agen anabolik dan diresepkan, sebagai aturan, dalam dosis kecil (4-8 IU 1-2 kali sehari).

Insulin dengan durasi aksi sedang kurang larut, mereka lebih lambat diserap dari jaringan subkutan, sebagai akibatnya mereka memiliki efek yang lebih lama. Efek yang berkepanjangan dari obat-obatan ini dicapai dengan adanya prolongator khusus - protamine (isophane, protaphan, basal) atau seng. Perlambatan dalam penyerapan insulin dalam sediaan yang mengandung senyawa suspensi seng insulin, karena adanya kristal seng. NPH-insulin (neutral protamine Hagedorn, atau isophane) adalah suspensi yang terdiri dari insulin dan protamine (protamine adalah protein yang diisolasi dari susu ikan) dalam rasio stoikiometri.

Insulin kerja panjang termasuk insulin glargine, analog insulin manusia yang diperoleh dengan teknologi rekombinan DNA - obat insulin pertama yang tidak memiliki puncak kerja yang nyata. Insulin glargine diperoleh dengan dua modifikasi dalam molekul insulin: menggantikan rantai A (asparagin) dengan glisin pada posisi 21 dan melampirkan dua residu arginin ke C-terminus dari rantai-B. Obat ini adalah solusi yang jelas dengan pH 4. pH asam menstabilkan hexamers insulin dan menyediakan penyerapan obat yang lama dan dapat diprediksi dari jaringan subkutan. Namun, karena pH asam, glargine insulin tidak dapat dikombinasikan dengan insulin kerja pendek yang memiliki pH netral. Satu suntikan insulin glargine menyediakan kontrol glikemik non-peak 24 jam. Kebanyakan preparat insulin memiliki apa yang disebut. "Puncak" tindakan, mencatat kapan konsentrasi insulin dalam darah mencapai maksimal. Insulin glargine tidak memiliki puncak yang jelas, karena dilepaskan ke dalam aliran darah pada tingkat yang relatif konstan.

Persiapan insulin dari tindakan lama tersedia dalam berbagai bentuk sediaan yang memiliki efek hipoglikemik dengan durasi yang berbeda (dari 10 hingga 36 jam). Efek berkepanjangan mengurangi jumlah suntikan harian. Mereka biasanya diproduksi dalam bentuk suspensi, diberikan hanya secara subkutan atau intramuskular. Pada koma diabetes dan keadaan pra-koma, obat yang berkepanjangan tidak digunakan.

Sediaan insulin gabungan adalah suspensi yang terdiri dari insulin kerja-pendek yang dapat larut netral dan insulin-isophane (durasi rata-rata tindakan) dalam rasio tertentu. Kombinasi insulin dari durasi kerja yang berbeda dalam satu persiapan memungkinkan pasien untuk menghemat dua suntikan dengan penggunaan obat-obatan yang terpisah.

Indikasi. Indikasi utama untuk penggunaan insulin adalah diabetes mellitus tipe 1, tetapi dalam kondisi tertentu itu juga diresepkan untuk diabetes mellitus tipe 2, termasuk. dengan resistensi terhadap agen hipoglikemik oral, dengan penyakit penyerta yang berat, dalam persiapan untuk intervensi bedah, koma diabetes, dengan diabetes pada wanita hamil. Insulin kerja pendek tidak hanya digunakan pada diabetes mellitus, tetapi juga dalam beberapa proses patologis lainnya, misalnya, pada kelelahan umum (sebagai agen anabolik), furunkulosis, tirotoksikosis, pada penyakit lambung (atonia, gastroptosis), hepatitis kronis, dan bentuk awal sirosis hati. serta dalam beberapa penyakit mental (pemberian insulin dosis besar - yang disebut hipoglikemik koma); kadang-kadang digunakan sebagai komponen "polarisasi" solusi yang digunakan untuk mengobati gagal jantung akut.

Insulin adalah pengobatan khusus utama untuk diabetes mellitus. Perawatan diabetes mellitus dilakukan sesuai dengan skema yang dikembangkan khusus dengan penggunaan preparat insulin dengan durasi kerja yang berbeda. Pilihan obat tergantung pada tingkat keparahan dan karakteristik perjalanan penyakit, kondisi umum pasien dan kecepatan onset dan durasi tindakan penurunan gula obat.

Semua sediaan insulin digunakan tunduk pada kepatuhan wajib dengan rezim diet dengan nilai energi makanan yang terbatas (dari 1700 hingga 3000 kkal).

Dalam menentukan dosis insulin, mereka dipandu oleh kadar glukosa puasa dan pada siang hari, serta tingkat glikosuria pada siang hari. Pemilihan dosis akhir dilakukan di bawah kendali mengurangi hiperglikemia, glikosuria, serta kondisi umum pasien.

Kontraindikasi. Insulin merupakan kontraindikasi pada penyakit dan kondisi yang terjadi dengan hipoglikemia (misalnya, insulinoma), pada penyakit akut hati, pankreas, ginjal, ulkus lambung dan ulkus duodenum, defek jantung dekompensasi, insufisiensi koroner akut dan beberapa penyakit lainnya.

Gunakan selama kehamilan. Pengobatan obat utama untuk diabetes mellitus selama kehamilan adalah terapi insulin, yang dilakukan di bawah pengawasan ketat. Dalam kasus diabetes melitus tipe 1, pengobatan insulin dilanjutkan. Dalam kasus diabetes mellitus tipe 2, obat hipoglikemik oral dibatalkan dan terapi diet dilakukan.

Gestational diabetes mellitus (diabetes hamil) adalah gangguan metabolisme karbohidrat yang pertama kali muncul selama kehamilan. Diabetes melitus gestasional berhubungan dengan peningkatan risiko mortalitas perinatal, insidensi malformasi kongenital, serta risiko pengembangan diabetes 5–10 tahun setelah melahirkan. Pengobatan diabetes gestasional dimulai dengan diet. Jika terapi diet tidak efektif, insulin digunakan.

Untuk pasien dengan diabetes mellitus yang sudah ada sebelumnya atau gestasional, penting untuk mempertahankan regulasi proses metabolisme yang adekuat selama kehamilan. Kebutuhan insulin dapat menurun pada trimester pertama kehamilan dan peningkatan trimester kedua dan ketiga. Saat melahirkan dan segera setelah mereka, kebutuhan insulin dapat menurun secara dramatis (risiko hipoglikemia meningkat). Dalam kondisi ini, kontrol glukosa darah yang hati-hati sangat penting.

Insulin tidak menembus sawar plasenta. Namun, antibodi IgG maternal terhadap insulin melewati plasenta dan cenderung menyebabkan hiperglikemia pada janin dengan menetralkan insulin yang disekresikan darinya. Di sisi lain, pemisahan yang tidak diinginkan dari insulin - antibodi kompleks dapat menyebabkan hiperinsulinemia dan hipoglikemia pada janin atau bayi baru lahir. Itu menunjukkan bahwa transisi dari persiapan insulin bovine / porcine ke persiapan monokomponen disertai dengan penurunan titer antibodi. Dalam hal ini, selama kehamilan dianjurkan untuk menggunakan hanya preparat insulin manusia.

Analog insulin (seperti obat yang baru dikembangkan lainnya) diresepkan dengan hati-hati selama kehamilan, meskipun tidak ada data yang dapat diandalkan tentang efek samping. Sesuai dengan rekomendasi yang diterima secara umum dari FDA (Food and Drug Administration), yang menentukan kemungkinan menggunakan obat selama kehamilan, persiapan insulin untuk efek pada janin termasuk kategori B (studi reproduksi pada hewan tidak mengungkapkan efek buruk pada janin, dan studi yang cukup dan terkontrol ketat pada wanita hamil perempuan tidak dilakukan) atau kategori C (studi reproduksi hewan mengungkapkan efek buruk pada janin, dan studi yang memadai dan terkontrol dengan baik pada wanita hamil tidak dilakukan, tetapi manfaat potensial yang terkait dengan penggunaan obat pada wanita hamil dapat membenarkan penggunaannya, meskipun kemungkinan risikonya). Jadi, insulin lispro termasuk kelas B, dan insulin aspart dan insulin glargine - ke kelas C.

Komplikasi terapi insulin. Hipoglikemia. Pengenalan dosis terlalu tinggi, serta kurangnya asupan karbohidrat dengan makanan dapat menyebabkan keadaan hipoglikemik yang tidak diinginkan, koma hipoglikemik dapat berkembang dengan hilangnya kesadaran, kejang dan depresi aktivitas jantung. Hipoglikemia juga dapat berkembang karena tindakan faktor tambahan yang meningkatkan sensitivitas insulin (misalnya, insufisiensi adrenal, hipopituitarisme) atau meningkatkan penyerapan glukosa oleh jaringan (olahraga).

Gejala awal hipoglikemia, yang sebagian besar terkait dengan aktivasi sistem saraf simpatik (gejala adrenergik) termasuk takikardia, keringat dingin, tremor, dengan aktivasi sistem parasimpatik - kelaparan parah, mual, dan kesemutan di bibir dan lidah. Pada tanda pertama hipoglikemia, tindakan mendesak diperlukan: pasien harus minum teh manis atau makan beberapa gumpalan gula. Pada koma hipoglikemik, larutan glukosa 40% dalam jumlah 20–40 ml atau lebih disuntikkan ke pembuluh darah sampai pasien meninggalkan keadaan koma (biasanya tidak lebih dari 100 ml). Hipoglikemia juga dapat dihilangkan dengan pemberian intramuskular atau subkutan glukagon.

Peningkatan berat badan selama terapi insulin dikaitkan dengan penghapusan glukosuria, peningkatan kandungan kalori yang sebenarnya dari makanan, peningkatan nafsu makan dan stimulasi lipogenesis di bawah aksi insulin. Jika Anda mengikuti prinsip nutrisi, efek samping ini dapat dihindari.

Penggunaan obat-obatan hormon yang dimurnikan modern (terutama preparat insulin manusia yang direkayasa secara genetis) relatif jarang mengarah pada pengembangan resistensi insulin dan alergi, tetapi kasus-kasus semacam itu tidak dikecualikan. Perkembangan reaksi alergi akut membutuhkan terapi desensitisasi segera dan penggantian obat. Ketika mengembangkan reaksi terhadap sediaan insulin bovine / porcine, mereka harus diganti dengan sediaan insulin manusia. Reaksi lokal dan sistemik (pruritus, ruam lokal atau sistemik, pembentukan nodul subkutan di tempat injeksi) berhubungan dengan pemurnian insulin yang tidak memadai dari pengotor atau penggunaan insulin bovine atau babi, yang berbeda dalam urutan asam amino dari manusia.

Reaksi alergi yang paling sering adalah kulit, dimediasi oleh antibodi IgE. Kadang-kadang, reaksi alergi sistemik diamati, serta resistensi insulin dimediasi oleh antibodi IgG.

Penglihatan kabur Gangguan sementara refraksi mata terjadi di awal terapi insulin dan menghilang dengan sendirinya dalam 2-3 minggu.

Edema. Pada minggu-minggu pertama terapi, pembengkakan kaki yang sementara juga terjadi karena retensi cairan, yang disebut. pembengkakan insulin.

Reaksi lokal termasuk lipodistrofi di tempat suntikan berulang (komplikasi langka). Alokasikan lipoatrofi (hilangnya deposit lemak subkutan) dan lipohipertrofi (peningkatan deposisi lemak subkutan). Kedua negara ini memiliki sifat yang berbeda. Lipoatrofi - reaksi imunologis, terutama karena pemberian sediaan insulin murni yang tidak murni dari hewan, saat ini praktis tidak ditemukan. Lipohipertrofi berkembang dengan penggunaan preparat insulin manusia yang sangat dimurnikan dan dapat terjadi ketika teknik injeksi terganggu (persiapan dingin, alkohol berada di bawah kulit), dan juga karena tindakan lokal anabolik dari persiapan itu sendiri. Lipohipertrofi menciptakan cacat kosmetik yang merupakan masalah bagi pasien. Selain itu, karena cacat ini, penyerapan obat terganggu. Untuk mencegah perkembangan lipohipertrofi, dianjurkan untuk secara konstan mengubah tempat suntikan di area yang sama, menyisakan setidaknya 1 cm antara dua tusukan.

Mungkin ada reaksi lokal seperti rasa sakit di tempat administrasi.

Interaksi Persiapan insulin dapat dikombinasikan satu sama lain. Banyak obat dapat menyebabkan hipo-atau hiperglikemia, atau mengubah respon pasien dengan diabetes terhadap pengobatan. Anda harus mempertimbangkan interaksi, mungkin dengan penggunaan insulin secara bersamaan dengan obat lain. Alpha-blocker dan beta-adrenomimetiki meningkatkan sekresi insulin endogen dan meningkatkan efek obat. efek hipoglikemik insulin meningkatkan obat oral hipoglikemik, salisilat, MAO inhibitor (termasuk furazolidone, prokarbazin, selegiline), ACE inhibitor, bromocriptine, octreotide, sulfonamid, steroid anabolik (terutama oksandrolon, methandienone) dan androgen (peningkatan sensitivitas terhadap insulin dan meningkatkan ketahanan jaringan glukagon, yang mengarah ke hipoglikemia, terutama dalam kasus resistensi insulin, Anda mungkin perlu mengurangi dosis insulin), analog somatostatin, guanetidine, dizo piramida, klofibrat, ketokonazol, sediaan lithium, mebendazol, pentamidin, piridoksin, propoksifen, fenilbutazon, fluoksetin, teofilin, fenfluramine, sediaan lithium, sediaan kalsium, tetrasiklin. Chloroquine, quinidine, quinine mengurangi degradasi insulin dan dapat meningkatkan konsentrasi insulin dalam darah dan meningkatkan risiko hipoglikemia.

Penghambat karbonat anhidrase (terutama acetazolamide), dengan merangsang sel β pankreas, meningkatkan pelepasan insulin dan meningkatkan sensitivitas reseptor dan jaringan ke insulin; meskipun penggunaan simultan dari obat-obatan ini dengan insulin dapat meningkatkan efek hipoglikemik, efeknya mungkin tidak dapat diprediksi.

Sejumlah obat menyebabkan hiperglikemia pada orang sehat dan memperburuk perjalanan penyakit pada pasien dengan diabetes. Efek hipoglikemik insulin melemah: obat antiretroviral, asparaginase, kontrasepsi hormonal oral, glukokortikoid, diuretik (tiazid, asam ethacrynic), heparin, antagonis H2-reseptor, sulfinpyrazone, antidepresan trisiklik, dobutamin, isoniazid, kalsitonin, niacin, simpatomimetik, danazol, clonidine, CCB, diazoxide, morfin, fenitoin, hormon pertumbuhan, hormon tiroid, turunan fenotiazin, nikotin, etanol.

Glukokortikoid dan epinefrin memiliki efek berlawanan dengan insulin pada jaringan perifer. Dengan demikian, pemberian glukokortikoid sistemik jangka panjang dapat menyebabkan hiperglikemia, hingga dan termasuk diabetes mellitus (diabetes steroid), yang dapat terjadi pada sekitar 14% pasien yang memakai kortikosteroid sistemik selama beberapa minggu atau dengan penggunaan jangka panjang kortikosteroid topikal. Beberapa obat menghambat sekresi insulin secara langsung (fenitoin, klonidin, diltiazem) atau dengan mengurangi cadangan kalium (diuretik). Hormon tiroid mempercepat metabolisme insulin.

Yang paling signifikan dan sering mempengaruhi aksi beta-blocker insulin, agen hipoglikemik oral, glukokortikoid, etanol, salisilat.

Etanol menghambat glukoneogenesis di hati. Efek ini diamati pada semua orang. Dalam hal ini, harus diingat bahwa penyalahgunaan minuman beralkohol pada latar belakang terapi insulin dapat menyebabkan perkembangan keadaan hipoglikemik yang parah. Sejumlah kecil alkohol yang diminum dengan makanan biasanya tidak menimbulkan masalah.

Beta-blocker dapat menghambat sekresi insulin, mengubah metabolisme karbohidrat dan meningkatkan resistensi perifer terhadap insulin, yang mengarah ke hiperglikemia. Namun, mereka juga dapat menghambat efek katekolamin pada glukoneogenesis dan glikogenolisis, yang dikaitkan dengan risiko reaksi hipoglikemik berat pada pasien diabetes. Selain itu, salah satu penghambat beta-adrenergik dapat menutupi gejala adrenergik yang disebabkan oleh penurunan kadar glukosa darah (termasuk tremor, palpitasi), sehingga mengganggu pengakuan hipoglikemia tepat waktu pasien. Beta selektif1-Adrenergic blocker (termasuk acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol) menunjukkan efek ini pada tingkat lebih rendah.

NSAID dan salisilat dosis tinggi menghambat sintesis prostaglandin E (yang menghambat sekresi insulin endogen) dan dengan demikian meningkatkan sekresi basal insulin, meningkatkan kepekaan sel-sel β pankreas menjadi glukosa; efek hipoglikemik dengan penggunaan simultan mungkin memerlukan penyesuaian dosis NSAID atau salisilat dan / atau insulin, terutama dengan berbagi jangka panjang.

Sejumlah besar persiapan insulin saat ini sedang diproduksi, termasuk. berasal dari pankreas hewan dan disintesis oleh rekayasa genetika. Obat pilihan untuk terapi insulin adalah insulin manusia yang dimurnikan secara genetik dengan antigenisitas minimal (aktivitas imunogenik), serta analog insulin manusia.

Persiapan insulin diproduksi dalam botol kaca, tertutup rapat dengan sumbat karet dengan aluminium berjalan, dalam apa yang disebut khusus. jarum suntik insulin atau pena syringe. Ketika menggunakan pena jarum suntik, obat-obatan berada dalam tabung-peluru khusus (penfill).

Bentuk intranasal insulin dan sediaan insulin untuk pemberian oral sedang dikembangkan. Dengan kombinasi insulin dengan detergen dan administrasi dalam bentuk aerosol pada mukosa hidung, kadar plasma efektif dicapai secepat dengan pemberian bolus IV. Persiapan insulin intranasal dan oral sedang dikembangkan atau menjalani uji klinis.

Mekanisme kerja insulin

Insulin adalah hormon yang memiliki sifat peptida dan terbentuk di sel pankreas. Ini mempengaruhi proses metabolisme yang terjadi di dalam tubuh dan meliputi hampir semua jaringan. Salah satu fungsi utamanya adalah mengurangi konsentrasi glukosa dalam darah, sehingga kekurangan hormon ini sering memicu perkembangan patologi seperti diabetes. Dengan kekurangan insulin absolut, pasien mengembangkan penyakit tipe 1, dan dengan defisiensi hormon relatif, diabetes tipe 2 terjadi.

Insulin: komposisi hormon

Hormon yang diproduksi di pankreas adalah prekursor insulin. Dalam perjalanan beberapa reaksi kimia berturut-turut, itu diubah menjadi bentuk aktif dari hormon, yang mampu melakukan fungsi yang dimaksudkan dalam tubuh.
Setiap molekul insulin memiliki komposisi 2 rantai polipeptida yang dihubungkan oleh jembatan disulfida (C-peptida):

  1. Rantai A. Ini termasuk 21 residu asam amino.
  2. Di-rantai. Ini terdiri dari 30 residu asam amino.

Insulin memiliki tingkat tindakan yang tinggi, sehingga disintesis dalam waktu satu jam sejak saat diproduksi. Stimulus untuk produksi hormon adalah asupan makanan dengan sejumlah besar karbohidrat, menghasilkan lompatan dalam nilai glukosa darah.

Insulin pada setiap spesies memiliki perbedaan struktural, sehingga perannya dalam mengatur metabolisme karbohidrat juga berbeda. Yang paling mirip dengan hormon manusia adalah insulin babi, yang berbeda dari hanya oleh 1 residu asam amino. Insulin bovine berbeda dari hormon manusia dalam tiga residu tersebut.

Bagaimana pengaturan glukosa darah?

Konsentrasi gula optimal dipertahankan karena kinerja semua fungsi sistem tubuh. Namun, peran utama dalam proses ini termasuk dalam aksi hormon.

Konsentrasi glukosa dipengaruhi oleh 2 kelompok hormon:

  1. Insulin (hormon hiperglikemik alami) - mengurangi tingkatnya.
  2. Hormon dari kelompok hiperglikemik (misalnya, hormon pertumbuhan, glukagon, adrenalin) - meningkatkan levelnya.

Pada saat itu, ketika nilai glukosa menjadi di bawah tingkat fisiologis, produksi insulin melambat. Dalam hal penurunan penting dalam gula darah, pelepasan hormon hiperglikemik, yang mengarahkan glukosa dari toko seluler, dimulai. Untuk menekan sekresi insulin lebih lanjut dalam darah, hormon stres dan adrenalin diaktifkan.

Faktor-faktor berikut dapat mempengaruhi produksi, aksi insulin, atau hilangnya kerentanan membran sel terhadap hormon ini:

  • Gangguan proses pematangan insulin, serta reseptornya;
  • Munculnya molekul termodifikasi, serta pelanggaran fungsi biologis mereka;
  • Adanya antibodi dalam tubuh untuk aksi hormon, yang menyebabkan hilangnya komunikasi antara hormon dan reseptornya;
  • Degradasi reseptor hormon;
  • Gangguan proses endositosis hormon dengan reseptor.

Hambatan apapun terhadap sinyal dari insulin dalam sel dapat sepenuhnya atau sebagian mengganggu pengaruhnya terhadap seluruh proses metabolisme. Penting untuk memahami bahwa dalam keadaan tubuh ini konsentrasi hormon yang tinggi tidak dapat memperbaiki situasi.

Pengaruh insulin dan perannya

Insulin melakukan fungsi penting dalam tubuh dan memiliki efek multifaset pada proses metabolisme.

Efek hormon, tergantung pada efeknya, biasanya dibagi menjadi 3 kelompok utama:

  • Anabolic;
  • Metabolik;
  • Anticatabolic.

Efek metabolik bermanifestasi sebagai berikut:

  1. Penyerapan sel-sel yang memasuki tubuh ditingkatkan. Glukosa adalah salah satu komponen penting, sehingga penyerapannya memungkinkan Anda untuk mengatur kadar gula darah.
  2. Jumlah sintesis seperti polisakarida sebagai glikogen meningkat.
  3. Intensitas glikogenesis menurun (pembentukan glukosa di hati berbagai zat menurun).

Efek anabolik hormon dirancang untuk meningkatkan biosintesis komponen protein dan replikasi DNA (asam deoksiribonukleat). Insulin di bawah pengaruh properti ini membantu mengubah glukosa menjadi senyawa organik seperti trigliserida. Ini memungkinkan Anda untuk menciptakan kondisi yang diperlukan untuk penumpukan lemak pada saat kekurangan hormon.

Efek anti-katabolik mencakup 2 area:

  • Menurunkan derajat hidrolisis protein (degradasi);
  • Mengurangi penetrasi asam lemak dalam sel darah;
  • Di bawah pengaruh insulin dalam darah, kadar gula normal dipertahankan.

Efek paparan insulin dimanifestasikan melalui reseptor khusus dan terjadi setelah durasi waktu yang berbeda:

  • Setelah periode singkat (satu menit atau bahkan detik), ketika fungsi transportasi, penghambatan enzim, sintesis asam ribonukleat, fosforilasi protein dilakukan;
  • Setelah waktu yang lama (hingga beberapa jam) dalam kasus sintesis DNA, protein dan proses pertumbuhan sel.

Bagaimana cara kerja hormon?

Insulin terlibat dalam hampir semua proses metabolisme, tetapi tindakan utamanya menyangkut metabolisme karbohidrat. Efek pada zat-zat ini, yang disediakan oleh hormon, sebagian besar disebabkan oleh peningkatan laju pengiriman kelebihan glukosa melalui membran sel. Akibatnya, reseptor insulin diaktifkan, dan mekanisme intraseluler diaktifkan yang secara langsung dapat mempengaruhi penyerapan glukosa oleh sel. Mekanisme kerja insulin didasarkan pada pengaturan jumlah protein membran yang memberikan zat-zat ini.

Mengangkut glukosa ke jaringan sepenuhnya bergantung pada insulin. Jaringan-jaringan ini sangat penting bagi tubuh manusia dan bertanggung jawab untuk fungsi-fungsi penting seperti bernafas, gerakan, sirkulasi darah dan pembentukan cadangan energi yang diisolasi dari makanan yang masuk.

Reseptor hormon yang terletak di membran sel memiliki komposisi berikut:

  1. Alpha subunit (2 buah). Mereka berada di luar kandang.
  2. Subunit beta (2 buah). Mereka melintasi membran sel, lalu pindah ke sitoplasma.

Komponen-komponen ini dibentuk oleh dua rantai polipeptida, yang saling berhubungan dengan ikatan disulfida dan dicirikan oleh aktivitas tirosin kinase.

Setelah komunikasi reseptor dengan insulin, kejadian seperti terjadi:

  1. Konformasi reseptor dapat berubah, awalnya hanya mempengaruhi subunit-a. Sebagai hasil dari interaksi ini, aktivitas tirosin kinase muncul di subunit kedua (beta), rantai reaksi dipicu untuk meningkatkan aksi enzim.
  2. Reseptor dalam proses koneksi di antara mereka membentuk microaggregata atau flek.
  3. Internalisasi reseptor terjadi, menghasilkan sinyal yang sesuai.

Jika insulin terkandung dalam plasma dalam jumlah besar, jumlah reseptor berkurang, dan sensitivitas sel terhadap hormon menurun. Penurunan regulasi jumlah reseptor adalah karena kehilangan mereka selama periode penetrasi insulin ke dalam membran sel. Sebagai akibat dari pelanggaran ini, obesitas terjadi atau penyakit seperti diabetes mellitus berkembang (paling sering tipe 2).

Jenis hormon dan durasinya

Selain insulin alami yang diproduksi oleh pankreas, beberapa orang harus menggunakan hormon dalam bentuk obat. Agen memasuki sel dengan melakukan suntikan subkutan yang tepat.

Durasi insulin tersebut dibagi menjadi 3 kategori:

  1. Periode awal ketika insulin memasuki darah pasien. Saat ini, hormon memiliki efek hipoglikemik.
  2. Puncak. Selama periode ini, titik maksimum pengurangan glukosa tercapai.
  3. Durasi Kesenjangan ini berlangsung lebih lama dari periode sebelumnya. Selama ini, kadar gula darah menurun.

Tergantung pada durasi efek insulin, hormon yang digunakan dalam obat dapat dari jenis berikut:

  1. Basal. Ini berlaku untuk satu hari penuh, jadi satu suntikan cukup setiap hari. Hormon basal tidak memiliki aksi puncak, itu tidak menurunkan gula untuk beberapa waktu, tetapi memungkinkan Anda untuk mempertahankan nilai latar belakang glukosa sepanjang hari.
  2. Bolus Hormon adalah cara yang lebih cepat untuk mempengaruhi nilai glukosa darah. Masuk ke dalam darah, segera menghasilkan efek yang diinginkan. Puncak tindakan dari akun hormon bolus hanya untuk makan. Ini digunakan oleh pasien dengan diabetes tipe 1 untuk memperbaiki kadar gula dengan dosis injeksi yang tepat.

Dosis insulin sebaiknya tidak dihitung oleh pasien diabetes sendiri. Jika jumlah unit hormon secara signifikan melebihi norma, maka itu bahkan bisa berakibat fatal. Menyelamatkan kehidupan hanya akan mungkin dalam kasus pasien dalam pikiran yang jernih. Untuk ini, Anda perlu membuat suntikan glukosa bahkan sebelum timbulnya koma diabetes.

Injeksi Hormon: Kesalahan Umum

Ahli endokrin sering mendengar keluhan dari pasien tentang ketidakefektifan suntikan insulin selama latihan. Gula darah mungkin tidak berkurang jika teknik itu terganggu selama pemberian hormon.

Faktor-faktor berikut dapat memprovokasi itu:

  1. Penggunaan insulin kadaluwarsa ketika tanggal kedaluwarsa telah berakhir.
  2. Pelanggaran aturan dasar transportasi dan kondisi penyimpanan obat.
  3. Mencampur berbagai jenis hormon dalam 1 botol.
  4. Udara yang masuk ke syringe disiapkan untuk injeksi.
  5. Aplikasi alkohol ke tempat suntikan, yang mengarah pada penghancuran insulin.
  6. Gunakan jarum suntik atau jarum yang rusak selama penyuntikan.
  7. Penghapusan jarum segera setelah pengenalan hormon, yang dapat menyebabkan hilangnya bagian dari obat. Akibatnya, insulin tertelan dalam jumlah yang tidak mencukupi. Kesalahan seperti itu dapat menyebabkan hiperglikemia (peningkatan tajam gula). Jika tidak, ketika insulin diterima lebih dari yang dibutuhkan untuk menetralkan glukosa, terjadi hipoglikemia (penurunan gula). Kedua kondisi berbahaya untuk pasien diabetes.

Mekanisme aksi insulin

(transporter glukosa, sistem difusi glukosa difasilitasi)

Peningkatan ambilan glukosa oleh jaringan

Efek fisiologis insulin.

Tindakan hipoglikemik: meningkatkan transpor glukosa melalui membran sel, mengaktifkan fosforilasi glukosa, meningkatkan sintesis glikogen, menghambat glikogenolisis dan glukoneogenesis.

Efek pada metabolisme lemak:mengaktifkan pembentukan dan pengendapan trigliserida, menghambat konversi asam lemak menjadi asam keto, mengurangi lipolisis, menghambat lipase intraseluler.

Efek pada metabolisme protein:meningkatkan sintesis protein dari asam amino, menghambat konversi asam amino menjadi asam keto.

Untuk pengobatan diabetes.

Anak-anak mengembangkan diabetes mellitus tipe 1 yang disebabkan oleh kerusakan RV β-sel dan defisiensi insulin absolut (autoimun, idiopatik).

Dosis insulin:tergantung pada tingkat glukosa dalam darah, glikosuria, acetonuria. 1 PIECE insulin menggunakan 2,5-5 gram gula. Lebih tepatnya: 1 U insulin mengurangi glikemia sebesar 2,2 mmol / l (biasanya, glukosa puasa = 3,3-5,5 mmol / l) atau 0,3-0,8 U / kg berat badan per hari.

Pertama, ambil angka maksimum, lalu pilih dosis secara individual. Selama pemilihan dosis insulin, kadar glukosa darah diukur hingga 7-9 kali per hari. Sensitivitas anak terhadap insulin jauh lebih tinggi daripada orang dewasa.

Rejimen insulin.

- Tradisional: insulin kerja pendek disuntikkan secara subkutan atau intramuskular 4-5 kali sehari 30 menit sebelum makan.

- Basis-bolus (diintensifkan): insulin kerja pendek 30 menit sebelum makan + suntikan insulin kerja panjang dan panjang, mereka memberikan tingkat insulin basal, tetapi tidak menghilangkan hiperglikemia postprandial, yang dieliminasi oleh insulin kerja pendek (terbaik dari semua - humalog).

Insulin juga digunakan.

- Untuk meningkatkan nafsu makan dengan kurangnya berat badan,

- sebagai bagian dari terapi polarisasi,

- dalam kasus diabetes mellitus tipe 2,

- di skizofrenia (terapi koma).

Hipoglikemia(Lebih keras dari hiperglikemia):

Takikardia, berkeringat, tremor, mual, lapar, gangguan fungsi sistem saraf pusat (kebingungan, perilaku aneh), ensefalopati, kejang, koma.

Bantuan: sarapan yang mudah dicerna, manis. Dengan koma dalam / dalam larutan glukosa 40%.

Lipodistrofidi tempat administrasi insulin - hilangnya atau peningkatan pengendapan lemak subkutan. Ini berkembang sebagai akibat dari pengenalan insulin yang kurang murni, dalam hal pelanggaran teknik pemberian obat (dingin, administrasi dangkal (harus sangat subkutan)) diberikan di tempat yang sama. Insulin diserap paling cepat dan lengkap dari jaringan subkutan dari dinding perut anterior, lebih lambat dari bahu, permukaan depan paha dan sangat lambat dari subscapularis dan bokong. Di satu tempat tidak disuntikkan lebih dari 16 U insulin, 1 kali dalam 60 hari.

Reaksi alergi (gatal, ruam, syok anafilaksis). Ini adalah hasil pemurnian insulin yang buruk, pada pengawet, pada insulin hewan. Penting untuk memindahkan pasien ke obat yang kurang imunogenik (insulin manusia), untuk meresepkan antihistamin, HA.

Pembengkakan otak, paru-paru, organ internal.

Kenaikan berat badan (kegemukan).

Atrofi sel β, resistensi insulin(berkembang dengan kebutuhan insulin lebih dari 2 U / kg berat badan, dengan pengenalan lebih dari 60 IU per hari).

Elektrolit berubah, gangguan metabolisme, kehilangan kesadaran, depresi refleks, anuria, gangguan hemodinamik.

Perbedaan sulit: dalam / dalam larutan glukosa 40%.

In / in drip short-acting insulin (10-20 U) + glukosa sesuai kebutuhan.

Selain itu, secara subkutan atau intramuskular 5-10 U insulin saat memantau kadar glukosa.

Terapi infus - larutan isotonik natrium klorida, kalium klorida.

Ketika pH darah kurang dari 7,0 b / dalam larutan natrium bikarbonat.

Cocarboxylase untuk mengurangi tingkat badan keton.

Diabetes mellitus tipe 2 non-insulin tergantung

Hipoglikemik oral diresepkan, yang tidak digunakan dalam pediatri.

Obat hipoglikemik oral

Insulin adalah hormon termuda.

Struktur

Insulin adalah protein yang terdiri dari dua rantai peptida A (21 asam amino) dan B (30 asam amino) yang dihubungkan oleh jembatan disulfida. Secara total, 51 asam amino hadir dalam insulin manusia dewasa dan berat molekulnya adalah 5,7 kDa.

Sintesis

Insulin disintesis di β-sel pankreas dalam bentuk preproinsulin, di N-terminus yang merupakan terminal 23-amino signal sequence, yang berfungsi sebagai konduktor untuk seluruh molekul ke dalam rongga retikulum endoplasma. Di sini, urutan terminal segera dibongkar dan proinsulin diangkut ke aparat Golgi. Pada tahap ini, rantai-A, rantai-B dan C-peptida ada dalam molekul proinsulin (menghubungkan adalah penghubung). Dalam golgi Aparatus, proinsulin dikemas dalam butiran sekretorik bersama dengan enzim yang diperlukan untuk "pematangan" hormon. Ketika granula bergerak ke membran plasma, jembatan disulfida terbentuk, pengikat C-peptida (31 asam amino) dipotong dan molekul insulin akhir terbentuk. Pada granula yang sudah jadi, insulin berada dalam keadaan kristal dalam bentuk heksamer yang dibentuk dengan partisipasi dua ion Zn 2+.

Skema Sintesis Insulin

Peraturan sintesis dan sekresi

Sekresi insulin terjadi terus menerus, dan sekitar 50% dari insulin yang dilepaskan dari sel-sel β sama sekali tidak terkait dengan asupan makanan atau pengaruh lainnya. Pada siang hari, pankreas melepaskan sekitar 1/5 cadangan insulin di dalamnya.

Stimulator utama sekresi insulin adalah peningkatan konsentrasi glukosa dalam darah di atas 5,5 mmol / l, sekresi maksimum mencapai 17-28 mmol / l. Ciri khusus dari stimulasi ini adalah peningkatan sekresi insulin secara biphasic:

  • Fase pertama berlangsung 5-10 menit dan konsentrasi hormon dapat meningkat 10 kali lipat, setelah itu jumlahnya menurun,
  • Fase kedua dimulai sekitar 15 menit setelah onset hiperglikemia dan berlanjut sepanjang seluruh periode, yang mengarah ke peningkatan kadar hormon sebanyak 15-25 kali.

Semakin lama konsentrasi glukosa darah tetap, semakin besar jumlah sel-β terhubung ke sekresi insulin.

Induksi sintesis insulin terjadi dari saat glukosa memasuki sel ke translasi mRNA insulin. Ini diatur oleh peningkatan transkripsi gen insulin, peningkatan stabilitas mRNA insulin, dan peningkatan translasi mRNA insulin.

Aktivasi sekresi insulin

1. Setelah penetrasi glukosa ke β-sel (melalui GluT-1 dan GluT-2), itu terfosforilasi oleh hexokinase IV (glucokinase, memiliki afinitas rendah untuk glukosa),

2. Selanjutnya, glukosa dioksidasi oleh aerobik, sedangkan laju oksidasi glukosa tergantung secara linier pada kuantitasnya,

3. Akibatnya, ATP terakumulasi, jumlah yang juga secara langsung tergantung pada konsentrasi glukosa dalam darah,

4. Akumulasi ATP merangsang penutupan saluran K + ion, yang mengarah ke depolarisasi membran,

5. Depolarisasi membran mengarah pada pembukaan saluran Ca2 + potensial-dependen dan masuknya ion Ca2 + ke dalam sel,

6. Ion Ca2 + yang masuk mengaktifkan fosfolipase C dan memicu mekanisme pembawa sinyal kalsium-fosfolipid dengan pembentukan DAG dan inositol-trifosfat (IF3),

7. Munculnya IF3 di sitosol membuka saluran Ca2 + di retikulum endoplasma, yang mempercepat akumulasi ion Ca2 + di sitosol,

8. Peningkatan tajam konsentrasi ion Ca2 + dalam sel menyebabkan transfer butiran sekretori ke membran plasma, fusi mereka dengan itu dan eksositosis kristal insulin matang ke luar,

9. Selanjutnya, peluruhan kristal, pemisahan ion Zn 2+ dan pelepasan molekul insulin aktif ke dalam aliran darah.

Skema regulasi intraseluler sintesis insulin dengan partisipasi glukosa

Mekanisme utama yang dijelaskan dapat disesuaikan dalam satu arah atau lainnya di bawah pengaruh sejumlah faktor lain, seperti asam amino, asam lemak, hormon gastrointestinal dan hormon lainnya, pengaturan saraf.

Dari asam amino, lisin dan arginin paling signifikan mempengaruhi sekresi hormon. Tetapi dengan sendirinya, mereka hampir tidak merangsang sekresi, efeknya tergantung pada kehadiran hiperglikemia, yaitu. asam amino hanya mempotensiasi aksi glukosa.

Asam lemak bebas juga merupakan faktor yang merangsang sekresi insulin, tetapi juga hanya di hadapan glukosa. Ketika hipoglikemia mereka memiliki efek sebaliknya, menekan ekspresi gen insulin.

Logis adalah sensitivitas positif sekresi insulin terhadap kerja hormon saluran pencernaan - incretins (enteroglucagon dan glukosa-dependent insulinotropic polypeptide), cholecystokinin, secretin, gastrin, penghambatan lambung polipeptida.

Meningkatkan sekresi insulin dengan paparan yang terlalu lama terhadap hormon somatotropik, ACTH dan glukokortikoid, estrogen, progestin secara klinis penting dan sampai batas tertentu berbahaya. Hal ini meningkatkan risiko penipisan sel β, penurunan sintesis insulin, dan terjadinya diabetes mellitus tergantung insulin. Ini dapat diamati ketika menggunakan hormon-hormon ini dalam terapi atau patologi yang terkait dengan hiperfungsi mereka.

Pengaturan saraf sel β pankreas termasuk regulasi adrenergik dan kolinergik. Setiap tekanan (emosi dan / atau aktivitas fisik, hipoksia, hipotermia, cedera, luka bakar) meningkatkan aktivitas sistem saraf simpatis dan menghambat sekresi insulin karena aktivasi α2-adrenoreseptor. Di sisi lain, stimulasi β2-adrenoreceptor menyebabkan peningkatan sekresi.

Sekresi insulin juga dikendalikan oleh n.vagus, yang pada gilirannya dikendalikan oleh hipotalamus, yang sensitif terhadap konsentrasi glukosa darah.

Target

Semua jaringan yang memiliki reseptor dapat diklasifikasikan sebagai organ target insulin. Reseptor insulin ditemukan di hampir semua sel kecuali sel saraf, tetapi dalam jumlah yang berbeda. Sel saraf tidak memiliki reseptor insulin, karena itu hanya tidak menembus penghalang darah-otak.

Reseptor insulin adalah glikoprotein yang dibangun dari dua dimer, masing-masing terdiri dari α- dan β-subunit, (αβ)2. Kedua subunit dikodekan oleh gen kromosom 19 yang sama dan terbentuk sebagai hasil dari proteolisis parsial dari prekursor tunggal. Waktu paruh reseptor adalah 7-12 jam.

Ketika insulin berikatan dengan reseptor, konformasi dari reseptor berubah dan mereka mengikat satu sama lain, membentuk microaggregates.

Insulin yang mengikat ke reseptor memulai kaskade enzimatik dari reaksi fosforilasi. Pertama-tama, residu tirosin autophosphorylated dalam domain intraseluler dari reseptor itu sendiri. Ini mengaktifkan reseptor dan mengarah ke fosforilasi serin residu pada protein khusus yang disebut substrat reseptor insulin (SIR, atau lebih sering IRS dari substrat reseptor insulin Inggris). Ada empat jenis IRS seperti - IRS - 1, IRS - 2, IRS - 3, IRS - 4. Juga, substrat reseptor insulin termasuk protein Grb-1 dan Shc, yang berbeda dari IRS dalam urutan asam amino.

Dua mekanisme untuk mewujudkan efek insulin

Acara selanjutnya dibagi menjadi dua area:

1. Proses yang terkait dengan aktivasi phosphoinositol-3-kinase - terutama mengontrol reaksi metabolisme metabolisme protein, karbohidrat dan lipid (cepat dan sangat cepat efek insulin). Ini juga termasuk proses yang mengatur aktivitas transporter glukosa dan penyerapan glukosa.

2. Reaksi yang terkait dengan aktivitas enzim MAP kinase - secara umum, mereka mengontrol aktivitas kromatin (efek lambat dan sangat lambat dari insulin).

Namun, subdivisi seperti itu bersifat kondisional, karena ada enzim di dalam sel yang sensitif terhadap aktivasi kedua jalur kaskade.

Reaksi yang terkait dengan aktivitas phosphatidylinositol-3-kinase

Setelah aktivasi, protein IRS dan sejumlah protein tambahan berkontribusi pada fiksasi enzim heterodimerik phosphoinositol-3-kinase yang mengandung peraturan p85 (nama berasal dari protein MM 85 kDa) dan subunit p110 katalitik pada membran. Ini kinase memfosforilasi membran fosfatidil inositol fosfat pada posisi ke-3 untuk fosfatidil inositol-3,4-difosfat (PIP)2) dan sebelum phosphatidylinositol-3,4,5-trifosfat (PIP3). Dianggap sebagai pip3 dapat bertindak sebagai jangkar membran untuk elemen lain ketika insulin bertindak.

Efek dari phosphatidylinositol-3-kinase pada phosphatidylinositol-4,5-difosfat

Setelah pembentukan fosfolipid ini, protein kinase PDK1 (3-phosphoinositide bergantung protein kinase-1) diaktifkan, yang bersama-sama dengan protein DNA kinase (DNA-PK), dua kali fosforilase protein kinase B (juga sering disebut AKT1, bahasa Inggris RAC-alpha serine / threonine-protein kinase), yang melekat pada membran melalui PIP3.

Fosforilasi mengaktifkan protein kinase B (AKT1), ia meninggalkan membran dan bergerak ke dalam sitoplasma dan inti sel, di mana ia memfosforilasi banyak protein target (lebih dari 100 buah), yang memberikan respons seluler lebih lanjut:

Phosphoinositol-3-kinase mekanisme kerja insulin
  • khususnya, itu adalah aksi protein kinase B (AKT1) yang mengarah pada pergerakan pengangkut glukosa GluT-4 ke membran sel dan penyerapan glukosa oleh miosit dan adiposit.
  • juga, misalnya, protein aktif kinase B (AKT1) memfosforilasi dan mengaktifkan fosfodiesterase (PDE), yang menghidrolisis cAMP menjadi AMP, dengan hasil bahwa konsentrasi cAMP dalam sel target menurun. Karena dengan partisipasi cAMP, protein kinase A diaktifkan, yang menstimulasi TAG-lipase dan glikogen fosforilase, sebagai akibat dari insulin dalam adiposit, lipolisis ditekan, dan di hati - glikogenolisis dihentikan.
Reaksi aktivasi fosfodiesterase
  • Contoh lain adalah aksi protein kinase B (AKT) pada glikogen sintase kinase. Fosforilasi kinase ini menonaktifkannya. Akibatnya, ia tidak dapat bertindak pada glikogen sintase, memfosforilasi dan menonaktifkannya. Dengan demikian, efek insulin mengarah pada retensi sintase glikogen dalam bentuk aktif dan sintesis glikogen.

Reaksi yang terkait dengan aktivasi jalur MAP kinase

Pada awal jalur ini, substrat reseptor insulin yang lain ikut bermain - protein Shc (Src (homologi 2 domain yang mengandung) mengubah protein 1), yang mengikat reseptor insulin yang diaktifkan (autofosforilasi). Selanjutnya, Shc-protein berinteraksi dengan Grb-protein (protein reseptor terikat faktor pertumbuhan) dan memaksanya untuk bergabung dengan reseptor.

Juga di dalam membran adalah protein Ras yang selalu hadir, yang berada dalam keadaan tenang yang terkait dengan GDP. Di dekat protein Ras ada protein "tambahan" - GEF (faktor transfer PT. GTF) dan SOS (eng. Anak tanpa tujuh) dan protein GAP (faktor aktivasi GTPase).

Pembentukan kompleks protein Shc-Grb mengaktifkan kelompok GEF-SOS-GAP dan mengarah pada penggantian GDP oleh GTP dalam protein Ras, yang menyebabkan aktivasi (kompleks Ras-GTP) dan transmisi sinyal ke Raf-1 protein kinase.

Ketika mengaktifkan protein kinase Raf-1, ia menempel pada membran plasma, memfosforilasi kinase tambahan pada residu tirosin, serin dan treonin, dan juga berinteraksi secara bersamaan dengan reseptor insulin.

Selanjutnya, diaktifkan Raf-1 phosphorylates (mengaktifkan) MAPK-K, protein kinase dari MAPK (bahasa Inggris mitogen-activated protein kinase, juga disebut MEK, bahasa Inggris MAPK / ERK kinase), yang pada gilirannya memfosforilasi enzim MAPK (MAP kinase, atau ERK, ind. kinase sinyal-regulasi ekstraseluler).

1. Setelah mengaktifkan MAP-kinase, secara langsung atau melalui kinase tambahan, memfosforilasi protein sitoplasma, mengubah aktivitasnya, misalnya:

  • aktivasi fosfolipase A2 mengarah pada penghapusan asam arakidonat dari fosfolipid, yang kemudian diubah menjadi eikosanoid,
  • aktivasi ribosomal kinase memicu proses penerjemahan protein,
  • aktivasi protein fosfatase mengarah ke defosforilasi banyak enzim.

2. Efek skala sangat besar adalah transfer sinyal insulin ke nukleus. MAP kinase secara independen memfosforilasi dan dengan demikian mengaktifkan sejumlah faktor transkripsi, memastikan pembacaan gen tertentu penting untuk pembelahan, diferensiasi, dan respons seluler lainnya.

MAP-dependent pathway untuk efek insulin

Salah satu protein yang terkait dengan mekanisme ini adalah faktor transkripsi CREB (eng. CAMP respons protein pengikat elemen). Dalam keadaan tidak aktif, faktor dideposforilasi dan tidak mempengaruhi transkripsi. Di bawah aksi pengaktifan sinyal, faktor berikatan dengan urutan CRE-DNA tertentu (elemen-elemen respons CAMP), memperkuat atau memperlemah pembacaan informasi dari DNA dan implementasinya. Selain jalur MAP-kinase, faktor ini sensitif terhadap jalur pensinyalan yang terkait dengan protein kinase A dan kalsium-kalimodulin.

Kecepatan efek insulin

Efek biologis insulin dibagi dengan laju perkembangan:

Efek sangat cepat (detik)

Efek ini terkait dengan perubahan dalam transport transmembran:

1. Aktivasi Na + / K + -ATPase, yang menyebabkan pelepasan ion Na + dan masuknya ion K + ke dalam sel, yang mengarah ke hiperpolarisasi membran sel-sel peka insulin (kecuali hepatosit).

2. Aktivasi penukar Na + / H + pada membran sitoplasma dari banyak sel dan keluar dari sel ion H + dalam pertukaran untuk ion Na +. Efek ini penting dalam patogenesis hipertensi pada diabetes mellitus tipe 2.

3. Penghambatan membran Ca2 + -ATPase menyebabkan penundaan ion Ca 2+ di sitosol sel.

4. Keluar dari membran miosit dan adiposit pengangkut glukosa GluT-4 dan peningkatan 20–50 kali volume transpor glukosa ke dalam sel.

Efek cepat (menit)

Efek cepatnya adalah perubahan tingkat fosforilasi dan deposforilasi enzim metabolik dan protein pengatur. Akibatnya, aktivitas meningkat.

  • glikogen sintase (penyimpanan glikogen),
  • glucokinase, phosphofructokinase dan pyruvate kinase (glikolisis),
  • dehidrogenase piruvat (mendapatkan asetil-SkoA),
  • HMG-Scoa reduktase (sintesis kolesterol),
  • acetyl-Sko-carboxylase (sintesis asam lemak),
  • glukosa-6-fosfat dehidrogenase (jalur pentosa fosfat),
  • phosphodiesterase (penghentian efek memobilisasi hormon adrenalin, glukagon, dll).

Efek lambat (menit hingga jam)

Efek lambat adalah perubahan tingkat transkripsi gen protein yang bertanggung jawab untuk metabolisme, pertumbuhan dan pembagian sel, misalnya:

1. Induksi sintesis enzim

  • glucokinase dan pyruvate kinase (glikolisis),
  • ATP-sitrat lyase, asetil-SCA-karboksilase, sintase asam lemak, dehidrogenase malatol malat (sintesis asam lemak),
  • glukosa-6-fosfat dehidrogenase (jalur pentosa fosfat),

2. Represi sintesis mRNA, misalnya, untuk PEP carboxykinase (gluconeogenesis).

3. Meningkatkan fosforilasi serum protein ribosomal S6, yang mendukung proses translasi.

Efek sangat lambat (jam ke hari)

Efek yang sangat lambat mewujudkan mitogenesis dan reproduksi sel. Misalnya, efek ini termasuk

1. Peningkatan hati sintesis somatomedin, tergantung pada hormon pertumbuhan.

2. Meningkatkan pertumbuhan sel dan proliferasi dalam sinergisme dengan somatomedin.

3. Transisi sel dari fase G1 ke fase S dari siklus sel.

Patologi

Hypofunction

Diabetes mellitus tergantung insulin dan non-insulin dependent. Untuk mendiagnosa patologi ini di klinik aktif menggunakan tes stres dan penentuan konsentrasi insulin dan C-peptida.

Artikel Lain Tentang Tiroid

Hiperkolesterolemia mengganggu banyak orang. Diketahui bahwa patologi ini merupakan faktor kunci dalam pengembangan infark miokard, aterosklerosis, arteritis perifer dan angina pektoris.

Testosteron adalah hormon androgenik utama tubuh laki-laki, yang bertanggung jawab untuk fungsi seksual dan pengaturan spermatogenesis. Ini merangsang satu set massa otot, aktivitas fisik, melindungi tubuh dari efek stres.

Seringkali, ketidaknyamanan di tenggorokan, orang tidak memperhatikan. Ketidaknyamanan tidak mementingkan, karena mereka percaya bahwa pilek biasa akan berlalu dengan sendirinya. Namun, ini bukan masalahnya.